31岁妊娠哮喘患者伴持续加重的呼吸困难、喘息、声音嘶哑
2021/12/03
摘要
患者31岁女性（3胎妊娠，1-0-1-1，妊娠20周），因疑似哮喘急性加重入院，自幼就有严重的哮喘病史，喘息症状自怀孕起逐渐加重，出现休息与劳累时呼吸困难、喘息。1周前出现轻度吞咽困难伴声音嘶哑。予吸入性糖皮质激素（ICS）与长效β受体激动剂（LABA）联合吸入剂、沙丁胺醇吸入剂、阿奇霉素及两个疗程的泼尼松治疗后症状无明显改善。患者在入院前2个月进行了手持式肺活量检查，并在3周后进行了复测。既往存在酗酒史（戒酒9个月）、吸烟史（每日1包，已戒烟20周），间歇性大麻吸入史。无职业性或吸入性暴露史。
体格检查结果：
病态面容，轻度心动过速，经鼻导管（2L/min）吸氧血氧饱和度98%。肺部体查示吸气相颈部肌肉收缩，上肺吸气相缩短，呼气相延长，伴有喘鸣音，且颈正中支气管喘鸣音较上肺明显。存在持续且进行性加重的声嘶及哮鸣音。咽后壁光滑，未触及颈部肿块及淋巴结肿大。间歇三脚架姿势呼吸，因呼吸困难语不成句。
诊断性检查结果：
手持式肺活量检查示中度阻塞性通气功能障碍，呼气流量-容积环如图1A所示。3周后复测肺活量检查示FEV1为1.21L（FEV1 pred 39%），FEV1/FVC为52，支气管舒张试验阴性，呼气流量-容积环较前变平缓（图1B)。
图1-A 初始肺活量呼气环；B，3周后肺活量呼气环。F(L/S)=流量（升/秒）；Pred：PFE=预测呼气峰值流量；Vol（L）：容积以升为单位
全血细胞计数示白细胞及嗜酸性粒细胞数量正常。电解质水平正常。未检测到COVID-19与A或B型流感RNA。急诊胸部X线放射心肺未见异常（图2）。
图2-急诊胸部x线：无明显心肺异常。
患者接受常规治疗哮喘发作无缓解，耳鼻喉科会诊建议行颈部CT平扫，结果示右侧喉部肿块，3.1*2.1*2.2cm，从杓会厌皱襞延伸至右侧声门下区，可能位于假索中心（图3A-C）
图3-A-C 右侧喉部肿块可能以假索为中心，从杓会厌皱襞向颅侧延伸至右侧声门下区，并从声带和假索之间穿过，大小为3.1x2.1x2.2cm，如白色箭头所示。A.右侧喉部肿块的轴位图。B.右侧喉部肿块的冠位图。C.右侧喉部肿块的矢位图。
耳鼻喉科行喉镜检查及肿块活检发现右侧声带坚固而稳定，有一巨大的小叶状跨声门病变延伸至前连合，而未累及右侧杓状软骨。未见声门下扩散及梨状窦、会厌谷受累。活检行组织病理学检查示非角化卵圆细胞巢，细胞核深染，边界不清，p16染色阳性（图4）。
图4-A.苏木精-伊红染色；B.阳性p16染色。
最终诊断：HPV相关喉鳞状细胞癌导致的哮喘样症状
讨论：
如何准确地诊治这种“类哮喘”疾病，是临床医生巨大的挑战，需要对其临床症状及治疗方案进行更深一步的探讨。它们被定义为可能导致间歇性气道阻塞，并产生哮喘样症状的疾病。通常来说，糖皮质激素及支气管舒张剂难以改善这类症状。对于既往确诊哮喘的患者，出现呼吸困难、胸闷及喘息的加重通常给予支气管舒张剂及糖皮质激素进行初步治疗，但若充分治疗情况下喘息和呼吸困难仍然持续，临床医生需高度警惕“类哮喘”，特别当患者合并非典型症状，如声音嘶哑、喘鸣或慢性咳嗽。
根据加拿大的一项研究，约 30% - 35% 初诊哮喘的成年人为误诊，这导致了不当的药物使用。对临床医生来说，若以上症状及导致其加重的因素，如过敏及胃食管反流（GERD）在进行充分治疗情况下仍然持续，应谨慎地考虑其他引起呼吸困难和喘息的原因。“类哮喘”可分为胸外源性及胸内源性（表1）。然而，这些分类较为模糊且限制在了与气管、支气管树及肺部解剖位置相关的分类，这可能会将一些诊断排除在外，如焦虑和心力衰竭。
在妊娠患者中识别类哮喘较为困难。由于临床医生对患者病情的初步评估是基于既往病史的，所以妊娠期间的哮喘控制不佳可能会导致病情急性加重时的诊断困难。此外，与哮喘控制不佳相关的疾病加剧因素，如病毒感染和GERD，通常在怀孕期间更为严重。根据全球哮喘倡议（GINA），约1/3女性妊娠期间哮喘症状加重，1/3女性无变化，1/3女性症状减轻。围绕妊娠期哮喘控制仍有不少因素需要考虑，如合适的治疗方案等。一项研究发现，因未掌握吸入器的使用方法和不明白如何用药，约65%女性妊娠期间哮喘控制不佳。此外，孕妇哮喘发作时接受适当治疗的比率较低，可能是因为担心对胎儿造成伤害。虽然上述原因可以解释妊娠期哮喘控制不佳，但在哮喘充分治疗且以上所有因素都得到解决情况下（症状仍无缓解），则应考虑类哮喘。
虽然头颈癌不是年轻妊娠患者的首选考虑因素，对于有吸烟、饮酒史等高危因素患者则应将其纳入鉴别诊断。喉癌是最常见的头颈部癌症之一，2016年美国新发喉癌病例超1.3万，多发于60岁-70岁老年人及同时合并吸烟和饮酒史的人群。喉癌通常发生在声门和声门上区。在所有年龄组中，高中分化鳞状细胞癌最常见。年轻喉癌患者（特别是40岁以下）较为罕见，其最常见病因是HPV、GERD和大麻吸入史。据报道，HPV来源喉癌病例数量在0%-27%之间。很难确定由GERD引起的喉癌患病率，特别是在年轻人群中。即使在老年患者中，包括吸烟和饮酒史等在内的混杂因素同样使GERD与喉癌之间关系难以证实。一项流行病学研究显示，大麻吸入史与较高的p16+口咽癌发病率相关。内源性和外源性激素暴露被认为是头颈部癌症风险增加的罪魁祸首，也是喉癌较为罕见病因，特别是在女性中。但这一关联尚未明确，内源性和外源性激素暴露对头颈部癌症可能存在双重作用。
喉癌的治疗和预后因癌症分期及患者年龄而异。但无论年龄组如何，都应及时采取干预措施。一项研究表明，40岁以下患者更倾向于接受放射治疗而不是手术治疗，因为发生第二种恶性肿瘤的可能性很低。此外，在较年轻群体中单纯放疗比喉切除术联合放疗更受欢迎，因为二者结合可能导致生活质量下降。初始单纯放射治疗的老年患者手术干预率更高。因此在老年群体中建议及时手术干预。一项研究显示，约75% 40岁以上受试者接受了手术治疗，包括全喉切除或部分喉切除加环舌骨固定术，两种类型手术干预最终需要化疗的比率都较低。年轻群体的喉癌预后仍存在争议，因为一些研究发现这个年龄段患者病程发展更迅速，预后更差；而其他部分研究则显示年龄（年轻群体）可能会增加患者的存活率。虽然预后仍不确定，但考虑到肿瘤的位置或分期，对年轻或年长队列患者进行比较时，结果没有差异。
妊娠期喉癌诊断非常罕见，因为癌症在孕妇中并不常见。治疗方案在考虑降低对胎儿的潜在危害基础上取决于妊娠期（月份）。如前所述，孕妇喉癌最常见的部位与其他普通人群相似。声门区鳞状细胞喉癌较声门上区更为常见。有研究显示，10例妊娠喉癌中仅有1例为HPV相关的声门上区鳞状细胞癌。关于孕妇喉癌预后和总体病程的数据很少，因此治疗具有挑战性。超过25%被诊断为癌症的孕妇会将所有治疗推迟到分娩后。孕妇的治疗方案包括全喉切除术，激光手术，以及分娩后化疗加或不加放疗。
因为放射治疗有很高的致畸、智力发育迟缓及晚年患癌风险，所以一般避免在妊娠期进行，而应在分娩后治疗。化疗在孕早期极易致畸，因为这是胚胎发育的关键时期。但化疗可在孕晚期进行，因为研究发现大多数化疗药物不会增加对胎儿造成危害的风险。推荐每周分次给药化疗，因为其可以更密切、更轻松地监测副作用，并在必要时及时停药。
确保最高治愈率的最佳选择是手术治疗。但理想情况下应在解剖和生理变化轻微的孕中期进行，为麻醉技术提供有利的环境从而最大限度地保证手术期间母婴的安全性。麻醉医生需考虑到妊娠期和药物的适应性变化，以避免使用可能导致胎儿畸形的药物。如担心气道损伤，且患者不选择全喉切除术，则需进行气管切开术。鉴于这些病例的复杂性，此类患者需要多学科的治疗方法。
临床病程：
患者在活检后进行了气管切开术，喘息缓解。患者诊断为II 期（T3，N1）HPV 介导的喉鳞状细胞癌。患者住院10天，肿瘤科和放射肿瘤科会诊检查建议出院后1 周开始每周使用1次卡铂和紫杉醇治疗，共7个周期，并在分娩后行放射治疗。患者按照指示开始化疗，34周返院引产。最终通过剖腹产分娩一健康婴儿。 产后PET-CT扫描显示化疗反应良好，少量残留病灶，未见转移迹象。分娩后，患者开始为期7周的放射治疗，反应良好。放射治疗完成后再次行PET-CT 扫描，显示声门肿瘤消退，无转移迹象。
临床注意事项：
1.当哮喘患者表现为呼吸困难、喘息、声音嘶哑以及对哮喘常规治疗无反应时，考虑其他诊断是很重要的，因为有类哮喘可能，如GERD、焦虑，甚至是恶性肿瘤。
2.喉鳞状细胞癌在年轻患者中较为少见，在孕妇中发现更需注意，因为常规治疗方式对母亲和胎儿有很大的潜在危害风险。
3.在年轻人群中，HPV是导致喉癌的最常见原因之一，p16阳性染色是HPV的替代标记物。
4.孕妇的治疗选择包括气管切开术、手术切除加喉切除术以及妊娠中晚期分次给药化疗。分娩前应避免辐射暴露。
文献来源：Okereke J, Malin M, Koo P. A 31-Year-Old Pregnant Woman With Asthma, Presenting With Worsening Dyspnea, Wheeze, and Hoarseness. Chest. 2021 Nov;160(5):e507-e512
患者31岁女性（3胎妊娠，1-0-1-1，妊娠20周），因疑似哮喘急性加重入院，自幼就有严重的哮喘病史，喘息症状自怀孕起逐渐加重，出现休息与劳累时呼吸困难、喘息。1周前出现轻度吞咽困难伴声音嘶哑。予吸入性糖皮质激素（ICS）与长效β受体激动剂（LABA）联合吸入剂、沙丁胺醇吸入剂、阿奇霉素及两个疗程的泼尼松治疗后症状无明显改善。患者在入院前2个月进行了手持式肺活量检查，并在3周后进行了复测。既往存在酗酒史（戒酒9个月）、吸烟史（每日1包，已戒烟20周），间歇性大麻吸入史。无职业性或吸入性暴露史。
体格检查结果：
病态面容，轻度心动过速，经鼻导管（2L/min）吸氧血氧饱和度98%。肺部体查示吸气相颈部肌肉收缩，上肺吸气相缩短，呼气相延长，伴有喘鸣音，且颈正中支气管喘鸣音较上肺明显。存在持续且进行性加重的声嘶及哮鸣音。咽后壁光滑，未触及颈部肿块及淋巴结肿大。间歇三脚架姿势呼吸，因呼吸困难语不成句。
诊断性检查结果：
手持式肺活量检查示中度阻塞性通气功能障碍，呼气流量-容积环如图1A所示。3周后复测肺活量检查示FEV1为1.21L（FEV1 pred 39%），FEV1/FVC为52，支气管舒张试验阴性，呼气流量-容积环较前变平缓（图1B)。
图1-A 初始肺活量呼气环；B，3周后肺活量呼气环。F(L/S)=流量（升/秒）；Pred：PFE=预测呼气峰值流量；Vol（L）：容积以升为单位
全血细胞计数示白细胞及嗜酸性粒细胞数量正常。电解质水平正常。未检测到COVID-19与A或B型流感RNA。急诊胸部X线放射心肺未见异常（图2）。
图2-急诊胸部x线：无明显心肺异常。
患者接受常规治疗哮喘发作无缓解，耳鼻喉科会诊建议行颈部CT平扫，结果示右侧喉部肿块，3.1*2.1*2.2cm，从杓会厌皱襞延伸至右侧声门下区，可能位于假索中心（图3A-C）
图3-A-C 右侧喉部肿块可能以假索为中心，从杓会厌皱襞向颅侧延伸至右侧声门下区，并从声带和假索之间穿过，大小为3.1x2.1x2.2cm，如白色箭头所示。A.右侧喉部肿块的轴位图。B.右侧喉部肿块的冠位图。C.右侧喉部肿块的矢位图。
耳鼻喉科行喉镜检查及肿块活检发现右侧声带坚固而稳定，有一巨大的小叶状跨声门病变延伸至前连合，而未累及右侧杓状软骨。未见声门下扩散及梨状窦、会厌谷受累。活检行组织病理学检查示非角化卵圆细胞巢，细胞核深染，边界不清，p16染色阳性（图4）。
图4-A.苏木精-伊红染色；B.阳性p16染色。
最终诊断：HPV相关喉鳞状细胞癌导致的哮喘样症状
讨论：
如何准确地诊治这种“类哮喘”疾病，是临床医生巨大的挑战，需要对其临床症状及治疗方案进行更深一步的探讨。它们被定义为可能导致间歇性气道阻塞，并产生哮喘样症状的疾病。通常来说，糖皮质激素及支气管舒张剂难以改善这类症状。对于既往确诊哮喘的患者，出现呼吸困难、胸闷及喘息的加重通常给予支气管舒张剂及糖皮质激素进行初步治疗，但若充分治疗情况下喘息和呼吸困难仍然持续，临床医生需高度警惕“类哮喘”，特别当患者合并非典型症状，如声音嘶哑、喘鸣或慢性咳嗽。
根据加拿大的一项研究，约 30% - 35% 初诊哮喘的成年人为误诊，这导致了不当的药物使用。对临床医生来说，若以上症状及导致其加重的因素，如过敏及胃食管反流（GERD）在进行充分治疗情况下仍然持续，应谨慎地考虑其他引起呼吸困难和喘息的原因。“类哮喘”可分为胸外源性及胸内源性（表1）。然而，这些分类较为模糊且限制在了与气管、支气管树及肺部解剖位置相关的分类，这可能会将一些诊断排除在外，如焦虑和心力衰竭。
表1 胸内和胸外类哮喘举例
在妊娠患者中识别类哮喘较为困难。由于临床医生对患者病情的初步评估是基于既往病史的，所以妊娠期间的哮喘控制不佳可能会导致病情急性加重时的诊断困难。此外，与哮喘控制不佳相关的疾病加剧因素，如病毒感染和GERD，通常在怀孕期间更为严重。根据全球哮喘倡议（GINA），约1/3女性妊娠期间哮喘症状加重，1/3女性无变化，1/3女性症状减轻。围绕妊娠期哮喘控制仍有不少因素需要考虑，如合适的治疗方案等。一项研究发现，因未掌握吸入器的使用方法和不明白如何用药，约65%女性妊娠期间哮喘控制不佳。此外，孕妇哮喘发作时接受适当治疗的比率较低，可能是因为担心对胎儿造成伤害。虽然上述原因可以解释妊娠期哮喘控制不佳，但在哮喘充分治疗且以上所有因素都得到解决情况下（症状仍无缓解），则应考虑类哮喘。
虽然头颈癌不是年轻妊娠患者的首选考虑因素，对于有吸烟、饮酒史等高危因素患者则应将其纳入鉴别诊断。喉癌是最常见的头颈部癌症之一，2016年美国新发喉癌病例超1.3万，多发于60岁-70岁老年人及同时合并吸烟和饮酒史的人群。喉癌通常发生在声门和声门上区。在所有年龄组中，高中分化鳞状细胞癌最常见。年轻喉癌患者（特别是40岁以下）较为罕见，其最常见病因是HPV、GERD和大麻吸入史。据报道，HPV来源喉癌病例数量在0%-27%之间。很难确定由GERD引起的喉癌患病率，特别是在年轻人群中。即使在老年患者中，包括吸烟和饮酒史等在内的混杂因素同样使GERD与喉癌之间关系难以证实。一项流行病学研究显示，大麻吸入史与较高的p16+口咽癌发病率相关。内源性和外源性激素暴露被认为是头颈部癌症风险增加的罪魁祸首，也是喉癌较为罕见病因，特别是在女性中。但这一关联尚未明确，内源性和外源性激素暴露对头颈部癌症可能存在双重作用。
喉癌的治疗和预后因癌症分期及患者年龄而异。但无论年龄组如何，都应及时采取干预措施。一项研究表明，40岁以下患者更倾向于接受放射治疗而不是手术治疗，因为发生第二种恶性肿瘤的可能性很低。此外，在较年轻群体中单纯放疗比喉切除术联合放疗更受欢迎，因为二者结合可能导致生活质量下降。初始单纯放射治疗的老年患者手术干预率更高。因此在老年群体中建议及时手术干预。一项研究显示，约75% 40岁以上受试者接受了手术治疗，包括全喉切除或部分喉切除加环舌骨固定术，两种类型手术干预最终需要化疗的比率都较低。年轻群体的喉癌预后仍存在争议，因为一些研究发现这个年龄段患者病程发展更迅速，预后更差；而其他部分研究则显示年龄（年轻群体）可能会增加患者的存活率。虽然预后仍不确定，但考虑到肿瘤的位置或分期，对年轻或年长队列患者进行比较时，结果没有差异。
妊娠期喉癌诊断非常罕见，因为癌症在孕妇中并不常见。治疗方案在考虑降低对胎儿的潜在危害基础上取决于妊娠期（月份）。如前所述，孕妇喉癌最常见的部位与其他普通人群相似。声门区鳞状细胞喉癌较声门上区更为常见。有研究显示，10例妊娠喉癌中仅有1例为HPV相关的声门上区鳞状细胞癌。关于孕妇喉癌预后和总体病程的数据很少，因此治疗具有挑战性。超过25%被诊断为癌症的孕妇会将所有治疗推迟到分娩后。孕妇的治疗方案包括全喉切除术，激光手术，以及分娩后化疗加或不加放疗。
因为放射治疗有很高的致畸、智力发育迟缓及晚年患癌风险，所以一般避免在妊娠期进行，而应在分娩后治疗。化疗在孕早期极易致畸，因为这是胚胎发育的关键时期。但化疗可在孕晚期进行，因为研究发现大多数化疗药物不会增加对胎儿造成危害的风险。推荐每周分次给药化疗，因为其可以更密切、更轻松地监测副作用，并在必要时及时停药。
确保最高治愈率的最佳选择是手术治疗。但理想情况下应在解剖和生理变化轻微的孕中期进行，为麻醉技术提供有利的环境从而最大限度地保证手术期间母婴的安全性。麻醉医生需考虑到妊娠期和药物的适应性变化，以避免使用可能导致胎儿畸形的药物。如担心气道损伤，且患者不选择全喉切除术，则需进行气管切开术。鉴于这些病例的复杂性，此类患者需要多学科的治疗方法。
临床病程：
患者在活检后进行了气管切开术，喘息缓解。患者诊断为II 期（T3，N1）HPV 介导的喉鳞状细胞癌。患者住院10天，肿瘤科和放射肿瘤科会诊检查建议出院后1 周开始每周使用1次卡铂和紫杉醇治疗，共7个周期，并在分娩后行放射治疗。患者按照指示开始化疗，34周返院引产。最终通过剖腹产分娩一健康婴儿。 产后PET-CT扫描显示化疗反应良好，少量残留病灶，未见转移迹象。分娩后，患者开始为期7周的放射治疗，反应良好。放射治疗完成后再次行PET-CT 扫描，显示声门肿瘤消退，无转移迹象。
临床注意事项：
1.当哮喘患者表现为呼吸困难、喘息、声音嘶哑以及对哮喘常规治疗无反应时，考虑其他诊断是很重要的，因为有类哮喘可能，如GERD、焦虑，甚至是恶性肿瘤。
2.喉鳞状细胞癌在年轻患者中较为少见，在孕妇中发现更需注意，因为常规治疗方式对母亲和胎儿有很大的潜在危害风险。
3.在年轻人群中，HPV是导致喉癌的最常见原因之一，p16阳性染色是HPV的替代标记物。
4.孕妇的治疗选择包括气管切开术、手术切除加喉切除术以及妊娠中晚期分次给药化疗。分娩前应避免辐射暴露。
文献来源：Okereke J, Malin M, Koo P. A 31-Year-Old Pregnant Woman With Asthma, Presenting With Worsening Dyspnea, Wheeze, and Hoarseness. Chest. 2021 Nov;160(5):e507-e512
（南方医科大学南方医院 陈颖 黄俊文 赵文驱 赵海金 ）
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