生物制剂在重度哮喘中的应用与前景
2021/04/28
周新
上海交通大学附属第一人民医院 200080
大部分哮喘患者经过吸入激素和支气管扩张剂的长期治疗，可以使哮喘得到完全控制或部分控制。但是支气管哮喘是一种异质性疾病，仍有少数重度哮喘患者经规范化治疗后哮喘症状仍然不能得到有效控制，反复急性发作，临床上称为重度难治性哮喘。根据哮喘患者的发病机制和免疫学特点不同，近年来针对发病机制中的炎症通路和炎症因子研发了一些生物制剂，也称为生物靶向治疗药物，应用于重度哮喘的治疗收到了较好的效果。目前在临床上应用的有以下几种生物制剂：上海交通大学附属第一人民医院 200080
1、抗IgE单克隆抗体：抗IgE单克隆抗体是第一个哮喘生物靶向治疗药物，通过与IgE的区域特异性结合形成复合体，降低游离IgE水平，抑制IgE与效应细胞（肥大细胞、嗜碱粒细胞）表面的高亲和力受体结合，减少炎症细胞的激活和炎性介质释放，从而阻断诱发哮喘发作的炎症级联反应。该药奥马珠单抗最早于2003年在美国上市，我国于2017年上市，该药已纳入到我国的医保目录，药价也显著下降，至今在我国已经有2万多例重度哮喘患者使用了该药。抗IgE单克隆抗体适用于血清IgE明显增高的重度过敏性哮喘治疗。按照患者血清总IgE水平和公斤体重计算出每次给药的剂量，皮下注射75-600mg，每2-4周给药一次。抗IgE单克隆抗体治疗至少使用12-16周后判断其疗效。抗IgE单克隆抗体使用的安全性良好，常见不良反应为发热、头痛、注射部位局部反应，但也有个别报道注射后出现严重过敏反应。
2、抗IL-5单克隆抗体：IL-5是与嗜酸性粒细胞联系最为紧密的TH2细胞因子，IL-5在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的表面都有表达，IL-5R激活会导致嗜酸性粒细胞脱颗粒，释放细胞因子、白三烯，引起组织损伤以及炎症通路的激活。抗IL-5单克隆抗体通过阻断IL-5的作用，抑制体内的嗜酸粒细胞增多。抗IL-5单克隆抗体有美泊利单抗（mepolizumab）和瑞司利单抗（reslizumab），这二个药由二家公司分别于2015年和2016年在美国上市。mepolizumab 100mg，皮下注射，每4周一次，reslizumab 3mg/kg体重，静脉注射，每4周一次。临床研究结果表明，抗IL-5单克隆抗体可以减少近50%的哮喘急性发作，减少约1/3的急诊或住院率，减少口服激素剂量，改善哮喘控制和肺功能等。抗IL-5单克隆抗体的安全性良好，常见不良反应为发热、头痛、注射部位局部反应等。
3、抗IL-5受体（IL-5R）单克隆抗体：如贝纳利单抗（benralizumab），抗IL-5R单克隆抗体直接作用于嗜酸粒细胞表面的IL-5Ra，通过抗体依赖的细胞毒作用快速清除嗜酸粒细胞。该药于2018年在美国上市，30mg，皮下注射，每4周一次，3次，以后每8周一次。临床研究表明贝纳利单抗用于重度哮喘疗效显著，可以改善患者哮喘症状、肺功能和生活质量，减少口服激素用量。贝纳利单抗使用的不良反应较少，安全性良好。
4、抗IL-4R单克隆抗体：如杜比单抗（dupilumab），该药与IL-4R结合，抑制IL-4R与IL-4和IL-13结合，阻断其介导的下游信号转导，抑制气道炎症，减少嗜酸性粒细胞数量。该药于2017年在美国上市，300mg，皮下注射，每2周一次。临床研究表明抗IL-4R单克隆抗体治疗后可以减少患者口服激素用量，减少哮喘发作，改善症状和肺功能。抗IL-4R单克隆抗体安全性良好，常见不良反应为发热、头痛、注射部位局部反应等。杜比单抗在我国已经获得治疗慢性荨麻疹的适应证，也纳入到医保范围，不久将获得我国治疗哮喘的适应证。
以上这些生物靶向治疗药物已写入哮喘诊治全球创议（简称GINA）文件中，GINA推荐对于使用第4、第5级药物治疗哮喘仍不能控制，外周血嗜酸粒细胞≥300/ul的重度难治性哮喘，推荐使用抗IL-5单克隆抗体或抗IL-5R单克隆抗体或抗IL-4R单克隆抗体治疗。
5、其他生物制剂。目前还有十余种生物靶向治疗药物正在进行临床研究中，如抗IL-13单抗lebrikinumab、tralokinumab、GSK679586，抗IL-17R单抗brodalumab，抗前列腺素D2受体单抗，CXC趋化因子受体2拮抗剂等，其中正在全球进行3期临床研究的一种药物，作用于胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)的单抗可能是今后治疗重度哮喘较为理想的生物制剂。TSLP是一种上皮细胞来源的细胞因子，在上皮细胞对促炎刺激(例如感染性、过敏性和环境刺激)和创伤的应答反应中产生，在哮喘发病机制中起重要作用。Tezepelumab是直接作用于TSLP的全人源免疫球蛋白G(IgG)2λ单克隆抗体(mAb)。Tezepelumab与人TSLP结合，防止其与TSLP受体相互作用。由于TSLP在启动和维持Th2反应中的重要作用，因此，抗TSLP治疗通过阻断哮喘的炎症反应。IIb期研究入组了尽管接受中高剂量ICS+LABA治疗，哮喘仍没有得到控制的患者（需给予全身性糖皮质激素治疗的哮喘急性发作次数≥2，或导致住院的重度发作＞1次）。研究结果表明与安慰剂组相比，所有tezepelumab治疗组患者的年哮喘急性发作率均显著降低，其中210mg每4周一次治疗组效果最为显著，能降低85%的重度急性发作，同时可提高患者的肺功能，改善生活质量。Tezepelumab治疗还可降低血嗜酸粒细胞、FeNO和总IgE，表明Tezepelumab对IL-4、IL-5和IL-13通路都有重要作用。上述数据表明TSLP可降低哮喘急性发作率，而不受基线生物标志物状态的影响(高/低嗜酸粒细胞计数，FeNO≥或＜24ppb，Th2高/低)。安全性方面治疗组和安慰剂组的总体不良反应发生率相仿。
生物制剂在重度哮喘的治疗中有较好的发展前景。虽然重度哮喘患者占哮喘总人数的5-10%，但是这部分患者由于哮喘反复发作，经常需要急诊就医或住院治疗，每年所花费的医疗费用很高，给这些患者带来了沉重的疾病和经济负担，生物制剂的临床应用将给重度哮喘患者带来治疗的希望。今后哮喘的治疗是个体化的，根据患者的病情不同、生物标志物不同，采取不同的药物治疗，其中生物制剂则是一种很好的药物治疗选择。
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