2019GINA：轻度哮喘治疗方案更新的解析
2019/10/08
王长征
重庆，陆军军医大学新桥医院呼吸内科 400037
重庆，陆军军医大学新桥医院呼吸内科 400037
2019GIAN更新版已经发布，虽然这次只是一次更新，不是版本的修订。但是这次更新对哮喘阶梯治疗方案中间歇性哮喘和轻度哮喘的治疗选择做出了重要的修改。大家都知道，在过去的GINA推荐的梯阶治疗方案中，针对轻度哮喘的第二级治疗，推荐优先使用低剂量吸入激素（ICS）维持治疗。缓解药物是按需使用短效b2激动剂（SABA）。2019版将这长期以来都没有变化的方案进行了修改。新的推荐是在保留以前优先使用低剂量ICS的同时，增加了低剂量ICS+福莫特罗的按需使用，并将其同样列入优先选择。在缓解药物的使用上，推荐优先按需使用低剂量ICS+福莫特罗。将SABA列入其它选择之中。
在过去间隙性哮喘的第一级治疗中，没有优先选择的控制药物。ICS只是作为可以考虑的次选推荐。2019版GINA也做了更新，将优先选择按需使用低剂量ICS+福莫特罗作为控制药物使用。次选方案是在使用SABA时，推荐同时吸入低剂量ICS。缓解药物也从过去使用SABA改为优先使用低剂量ICS+福莫特罗按需使用。按需使用SABA变为次选方案。
2019GIAN更新轻度哮喘和间歇性哮喘治疗方案的依据是什么？过去对GINA第一，二级治疗方案合理性的研究很少。主要原因轻度和间隙性哮喘治疗的依从性差，招募他们参加临床研究很困难。2018年和2019年在新英格兰医学杂志陆续发表SYGMA 1 ，SYGMA 2和Novel START等3项研究的结果，增加了对轻度哮喘治疗的认识，为2019GINA的哮喘阶梯治疗方案修订提供了重要的循证医学证据。
“信必可按需使用治疗轻度哮喘（Symbicort Given as Needed in Mild Asthma）1和2“被简称为SYGMA 1 和 SYGMA 2 两项研究[1,2]。在SYGMA 1研究中采用随机双盲方法，研究对象为轻度哮喘。研究目的，比较福莫特罗/布地奈德按需使用，布地奈德维持治疗加SABA按需使用和SABA按需使用三种治疗方法对哮喘控制的作用。主要观察指标是患者自己使用电子日记记录的哮喘控制情况。结果显示，布地奈德维持治疗组的哮喘控制率显著优于其它两组。次要指标的哮喘急性加重率比较，则是福莫特罗/布地奈德按需使用和布地奈德维持治疗组没有显著差别，而且两组均显优于SABA组。
在SYGMA 2研究中，试验分组和研究对象都与SYGMA 1相同。主要终点指标改为哮喘急性加重率。结果显示，福莫特罗/布地奈德按需使用组不劣效于布地奈德维持治疗组。而且，两组都优于SABA治疗组。但是，次要指标的哮喘症状评分比较，布地奈德维持治疗组显著优于其它两组。
这两项研究的一个重要结论是，低剂量ICS+福莫特罗按需使用与低剂量ICS维持治疗，对减少哮喘急性加重没有显著差异，都优于单独使用SABA。
2019年发表的Novel START研究[3]，采用随机，开放标签，平行对照的方法。同样采用福莫特罗/布地奈德按需使用，布地奈德维持治疗加SABA按需使用和SABA按需使用三种治疗方法比较对年急性加重率的作用。结果显示，福莫特罗/布地奈德组的年急性加重率显著低于SABA组，与布地奈德组无显著差异。但是，福莫特罗/布地奈德组的严重急性加重率显著低于SABA组和布地奈得组(9 vs. 21; RR：0.44; 95% CI, 0.20 - 0.96)。
这项研究再次证明，低剂量ICS+福莫特罗按需使用与低剂量ICS维持治疗对哮喘急性加重的作用没有显著差异，而且，对严重的急性加重甚至低于低剂量ICS的维持治疗。当然这项研究为非盲法研究，而且，严重急性加重患者的总例数很低。其结果的可靠性仍有质疑。不过，正是这些研究，为GINA对轻度哮喘治疗方案的修订提供了重要的依据。
实际上，GINA的第2级治疗方案的修订还基于其它的考虑。许多调查都发现，轻度哮喘使用ICS维持治疗的依从性很差，往往将SABA作为主要的治疗药物。因为不少患者都误认为SABA比ICS效果好，因而长期单独使用SABA。哮喘专科医师都知道长期单独使用SABA的危害性。然而，过去的GINA方案的确给轻度患者提供了长期单独使用SABA的“机会”。因此，在2019版GINA中，特别强调对所有哮喘患者都不推荐在没有使用ICS的情况下仅仅单独使用SABA治疗哮喘。从而杜绝过去方案中留下的“机会”。
2019版GINA对间隙性哮喘的第一级治疗方案的修改，并没有直接的循证医学证据。而是引用了在轻度哮喘研究中得到的研究证据。推荐优先选择低剂量ICS+福莫特罗按需使用最为控制治疗和缓解治疗。其宗旨同样是减少单独使用SABA。
2019GINA的治疗方案修改是对轻度和间隙性哮喘治疗的重要改变。这种改变是否完全合理也还需要更多的临床实践来检验，尤其是目前GINA治疗方案中仍没有哮喘炎症表型治疗的差异性选择。此外，这种改变也将增加一些患者的经济负担。对经济不发达地区，仍可以采用SABA+低剂量ICS的治疗方法，获得与低剂量ICS+福莫特罗按需使用相似的疗效。同时，还需要特别注意是，哮喘是一种症状多变的疾病，病情的严重程度经常都可能转变。强调ICS+福莫特罗按需使用，将有可能影响部分患者使用药物的依从性，从而最终影响哮喘的控制，这应该值得重视。
参考文献
1、O’Byrne PM, Gerald JM, Batema ED et al. Inhaled Combined Budesonide–Formoterol as Needed in Mild Asthma，N Engl J Med 2018;378:1865-76.
2、Bateman ED, Reddel HK, O’Byrne PM et al. As-Needed Budesonide–Formoterol versus Maintenance Budesonide in Mild Asthma. N Engl J Med, 2018;378:1877-87
3、Beasley R, Holliday M, Helen K, et al. Controlled Trial of Budesonide–Formoterol as Needed for Mild Asthma, N Engl J Med 2019;380:2020-30.
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