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成人哮喘和儿童哮喘共有和独立的遗传学危险因素:基因组学和转录组学研究

2019/09/11

   背景:儿童期发病和成人发病的哮喘在严重程度和合并症方面不同。它们在遗传风险因素方面是否也有所不同,以前没有在大样本中进行过研究。这项研究的目的是,识别儿童期和成年型哮喘的共同和不同的遗传风险基因,并确定可能介导相关变异影响的基因。
   方法:我们使用了来自英国生物银行的数据,对哮喘患者进行了全基因组和转录组研究,其中包括患有儿童期哮喘的成人(12岁前发病),成人哮喘患者(发病在26岁至65岁之间),以及没有哮喘的成年人(对照组;年龄超过38岁)。我们对儿童哮喘和成人哮喘的全基因组关联研究(GWAS)进行了比较,各自与共同对照组进行比较,对于所有哮喘病例的哮喘发病年龄,全基因组显着性阈值p <5×10 -8。富集研究确定了GWAS基因座中基因表达最高的组织,PrediXcan(一种基于转录组的基因检测)用于鉴定候选风险基因。
   发现:在来自英国生物银行的376 358名英国白人中,我们包含了37 846名医生诊断为哮喘的自我报告:9433名患有儿童期哮喘的成年人;21 564名患有成人哮喘的成年人;另有6849名年轻成年哮喘患者,发病年龄在12至25岁之间。对于第一次和第二次GWAS分析,使用318 237名38岁以上没有哮喘的个体作为对照。我们检测到61个独立的哮喘位点:23个是儿童期发病特异性,一个是成人发病特异性,37个是共有的。19个位点与哮喘发病年龄相关。在儿童期发病的GWAS中,最重要的哮喘相关基因位点为17q12(优势比1·406,95%CI 1·365-1·448; p = 1·45×10-111)。儿童期发病特异性基因座的基因在皮肤、血液和小肠中表达最高;成年发病特异性基因座的基因在肺、血液、小肠和脾中表达最高。PrediXcan在61个GWAS基因位点中的22个中识别出113个独特的候选基因。基于单核苷酸多态性的遗传力估计值,儿童哮喘(0·327)比成人发病(0·098)大三倍。儿童期疾病的发病与具有相对大效应大小的其他基因相关,在FLG基因座处观察到的最大比值比为1q21.3(1·970,95%CI 1·823-2·129)。
   解释:成人哮喘的遗传风险因素主要是儿童期哮喘遗传风险的一个子集,但影响总体较小,表明非遗传风险因素在成人哮喘中的作用更大。结合基因表达和组织富集模式,我们认为儿童疾病的确立更多是由失调的过敏和上皮屏障功能基因驱动的,而成人哮喘的原因更多是以肺为中心和环境决定,但有促进儿童和成人疾病进展的免疫力调节机制。
 
文献来源:Pividori M  et al. Lancet Respir Med. 2019 Apr 26.
 

(中国医科大学附属一院 苏新明)


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