重症哮喘的诊断、评估和个体化治疗
2017/07/24
林江涛
中日友好医院呼吸内科 100029
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在我国通过推广哮喘的规范化诊治，哮喘的总体控制水平得到了一定程度的提高，但仍有少数患者即使使用了高剂量的吸入性糖皮质激素包括联合治疗，哮喘依然达不到良好控制状态，这部分患者通常被认为是重症哮喘[1]。哮喘患者中约3%～5%为重症哮喘，其急诊就医频率和住院频率分别为轻中度哮喘的15倍和20倍，是造成哮喘治疗费用增加和致残、致死的主要原因[2]。重症哮喘造成了巨大的社会和经济负担。由于哮喘疾病负担的加剧，我国于2008年将支气管哮喘列为重点防治的慢性呼吸道疾病之一，并且列入“健康中国2020”防治计划主要控制的呼吸道疾病。因此，提高重症哮喘的诊治水平对改善哮喘的整体控制水平和预后，降低医疗成本有着重要的意义[2-4]。
一、重症哮喘的定义
多年来，国内外对重症哮喘的定义尚有不同意见[5-7]。过去曾有许多与重症哮喘有关的术语，如难治性哮喘、难控制性哮喘、激素抵抗或激素依赖性哮喘等。从这些术语可以反映出对重症哮喘的认识还不统一。
2014年欧洲呼吸学会/美国胸科学会（ESR/ATS）指南重新定义了重症哮喘[8]：重症哮喘是指在过去的一年中，需要按全球哮喘防治创议（GINA）指南建议的第4和5级哮喘药物治疗[中-高剂量吸入糖皮质激素（ICS）联合长效β２受体激动剂（LABA）和（或）白三烯调节剂/茶碱]或全身激素治疗≥50%的时间，以防止变成为“未控制”哮喘，或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。未控制哮喘需符合以下一条：（1）症状控制差：哮喘控制问卷（ACQ）评分>1.5，哮喘控制测试（ACT）评分<20（或依据GINA指南为非良好控制）；（2）频繁哮喘发作：在过去1年中≥2次全身激素治疗（每次＞3 d）；（3）严重发作：在过去1年中至少1次住院、入住ICU或机械通气；（4）气流受限：适当停用支气管扩张剂后，第一秒用力呼气容积（FEV1）<80%预计值〔同时第一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）降低至<正常值下限〕。已得到控制的哮喘在上述高剂量ICS或全身激素（或联合生物制剂）减量时恶化。
我国新修订的重症哮喘共识指出，重症哮喘是指在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4和5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。根据以上定义，重症哮喘分为以下两种情况，一种为第4级治疗能够维持控制，另一种情况为第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗，后一种情况称作为重症难治性哮喘（severe refractory asthma）。
符合重症哮喘的定义，预示着患者具有高度的未来风险, 即来自疾病本身的风险（哮喘急性发作和肺功能丧失）和药物不良反应的风险。
二、重症哮喘的诊断
2014年ESR/ATS指南将重症哮喘诊断过程分为以下3个部分[8]：（1）确定哮喘诊断；（2）把重症哮喘从相对较轻的哮喘中鉴别出来；（3）确定重症哮喘是否得到控制。
重症哮喘定义中不可或缺的一步是除外那些表现为“难治性”的哮喘，但对其中的混杂因素进行合理的诊断和（或）处理后，可极大地改善病情的病例。因此指南推荐，表现为“难治性哮喘”的患者应首先由哮喘专家对其哮喘诊断予以证实，并进行评估和管理达3个月以上。
我国重症哮喘的诊断标准[7]：（1）符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准；（2）排除患者治疗依从性不良，并处理诱发加重或使哮喘难以控制的因素；（3）按照我国哮喘防治指南，采用第4级治疗方案，即≥2种控制性药物规范治疗和管理＞6个月，尚不能达到理想控制。符合以上3条者即可诊断。
三、重症哮喘的评估
2014年ESR/ATS指南提出将重度哮喘的评估分成以下3步[8]：（1）明确患者患有哮喘；（2）评估合并症和促诱发加重的因素；（3）识别哮喘表型。
导致哮喘难以控制的因素是多方面的，病史中包括职业史、生活环境、用药和生活习惯等。其他如室内、室外环境（变应原或刺激物）、药物、吸烟、感染、职业暴露等。合并病如过敏性鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、心理因素、复发性呼吸道感染均可使哮喘控制不良[9-11]。
吸烟也可使哮喘难以控制。吸烟可改变气道炎症类型，使其对激素治疗的反应性降低[12]。在儿童和成人，环境烟草暴露也与不良的哮喘结局相关。测量尿液或唾液中的可替宁可发现被动烟草暴露的证据。
另外一些疾病，如过敏性支气管肺曲霉病、变应性血管炎性肉芽肿病，哮喘仅是系统性疾病的一个部分，吸入激素难以奏效，需要全身口服激素治疗。
综合国外指南和国内同道实际工作的经验，重症哮喘患者的的诊断和评估应遵循以下基本程序[2,7]：（1）判断是否存在气流受限以及可逆程度；（2）判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握情况；（3）判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素；（4）进行相关检查判断是否存在相关或使哮喘加重的合并疾病；（5）与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断；（6）区分临床表型；；（7）反复评估患者的控制水平和对治疗的反应。重症哮喘的临床诊断与处理流程见图1[7]。
图1 重度哮喘的临床诊断与处理流程[7]
注：ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效β2受体激动剂；ABPA：变应性支气管肺曲霉病；CSS：变应性肉芽肿性血管炎；NSAIDs：非甾体类抗炎药物；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂
以上程序反映了对重症哮喘的诊断和评估的临床思维过程，对提高诊断和鉴别诊断水平有重要的参考价值。应善于甄别和处理导致哮喘难以控制的因素，导致哮喘难以控制的因素是多方面的，临床医生应帮助患者查找和仔细甄别。
在导致哮喘难以控制的诸多因素中，首先强调“依从性差”的问题，这是导致我国哮喘难以控制的最重要和最常见原因之一。依从性差的主要表现为：（1）不按书面治疗方案的剂量和疗程用药；（2）不能客观、正确地评估和监测自己的病情；（3）不能正确使用药物吸入装置；（4）不能定期来医院复诊；（5）擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”[7]。
四、重症哮喘的表型和生物标志物
所谓表型是指复杂的临床可观察到的特征，而这些特征是遗传因素和环境因素相互作用的结果。虽然目前还没有被广泛接受的特异性哮喘表型的定义，但识别特定表型的一些特征，将有助于预测患者不同的自然病史，而且可能会最终促成靶向治疗或其他更有效的治疗方法[8,13-15]。嗜酸粒细胞炎症、变应性/T辅助细胞2（Th2）型免疫反应和肥胖，是在考虑非特异性（激素）和特异性（靶向）治疗[如抗IgE、抗白细胞介素（IL）-5和抗IL-13单抗]时，可能有帮助的特征或表型。
通过临床、遗传和统计学研究方法可识别出多种哮喘表型，例如早发性变应性表型、晚发性肥胖表型（主要为女性）、晚发性嗜酸粒细胞表型。确定嗜酸粒细胞炎症的水平或Th2炎症的水平，对于评估依从性、发作风险、预测激素反应性，或许对于预测靶向治疗的反应性，都具有重要意义。成人发病的肥胖性哮喘表型，与早期发病的肥胖性、过敏性哮喘相比，可能对减低体重具有更好的反应性。通过询问发病年龄、评价体重指数、检测气道嗜酸粒细胞水平、评估变应性和Th2型炎症标志物水平，均有助于识别上述不同的表型。Th2型标志物包括已广泛使用的呼出气一氧化氮水平（FeNO）、诱导痰和外周血嗜酸粒细胞计数以及血清骨膜素（periostin）测定等，但后者目前只限于在研究中使用。
变应性的标志物包括FeNO和血清IgE水平升高，提示存在Th2型反应驱动的气道炎症，对于儿童重症哮喘具有鉴别价值。除了外周血嗜酸粒细胞外，生物标志物检测需要专业设备、培训，临床应用受到一定的限制。
五、基于表型和生物标志物的重症哮喘个体化治疗
个体化治疗应基于患者特征（表型：预测患者可能的治疗反应和风险）、患者喜好、以及实际问题（吸入装置使用技术、依从性和费用等）。目前有关个体化治疗的绝大多数研究都集中于重度哮喘。不同的哮喘表型对不同的治疗方法的反应性有很大的差异，“one-treatment-fits-all”适用于哮喘患者的初始治疗，但并不适用于症度哮喘患者。基于表型及生物标志物的重症哮喘个体化治疗见图2。
图2基于表型和生物学标志物的重度哮喘个体化治疗
注：FeNO:呼出一氧化氮；IgE：免疫球蛋白E;IL5:白介素5；IL13：白介素13；IL-4R：白介素4 受体；CRTH2：表达于T辅助2细胞的趋化因子受体同源分子；LAMA：长效抗胆碱药物；IL17：白介素17；p38 MAPK：p38有丝分裂原激活蛋白激酶；CXCR2：CXC趋化因子受体2
总之，重症哮喘治疗的调整需要考虑表型的影响，根据特定的表型选择适宜的治疗可以使治疗获益最大，这对价格昂贵的生物治疗尤其必要。
参考文献
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