2017GINA更新FENO应用再解读
2017/07/12
2017年全球哮喘防治创议（GINA）[1]首次对FENO在哮喘诊治中的价值进行了基于循证医学的评价和推荐，也突显FENO在哮喘诊治中的作用逐渐受到重视，现解读如下。主要强调了以下几点：
第一，FENO检测过程中需重视的影响因素。FENO增高因素主要包括嗜酸性粒细胞支气管炎（EB）、过敏及过敏性鼻炎。EB中FENO值较正常人增高，但多低于哮喘病人[2]；过敏是影响FENO的非常重要的影响因素，笔者曾在正常人FENO调查中发现，过敏是主要影响因素[3]，FENO>25ppb正常人中，超过90%的病人血清特异性IgE阳性。过敏性鼻炎中FENO值高于正常人，低于哮喘合并过敏性鼻炎病人，过敏性鼻炎病人FENO大于35ppb提示其可能存在下呼吸道炎症，需要评估肺功能受损等情况[4]。
FENO降低的影响因素主要包括抽烟、中性粒细胞炎症和支气管收缩。抽烟哮喘患者呈现更低的FENO水平和更低的嗜酸性粒细胞炎症，且对吸入糖皮质激素（ICS）治疗反应性降低[5]。慢阻肺患者FENO水平明显低于哮喘病人[6]。嗜酸性粒细胞性哮喘FENO水平高于中性粒细胞性哮喘[7]。支气管激发试验后FENO水平可明显降低[8]，支气管扩张剂后FENO水平升高[6, 9]。笔者研究发现具有明显阻塞的未用激素治疗的哮喘病人，使用支气管扩张剂后15分钟FENO水平可以增高15%-20%。因此FENO检测应在肺通气功能检查之前进行。如存在明显气流阻塞的哮喘病人，支气管扩张后FENO可能更能反映其真实水平。
第二，FENO与嗜酸性粒细胞炎症的关系；新的指南指出两者存在中度（modestly）相关关系。2011年ATS指南[10]和2015年无创炎症哮喘管理中国专家共识[11]中均强调，FENO可以区分哮喘炎症表型。尤其是当FENO>50ppb很可能提示嗜酸性粒细胞炎症。国内外研究显示两者相关系数0.3-0.7[2, 10, 12]。笔者进一步观察到当FENO>50ppb时，约80%是嗜酸性粒细胞炎症。如果从FENO产生的机制就更容易理解，FENO主要受到Th2介质IL-13等的调节，嗜酸性粒细胞主要受到IL-5的调节，研究发现IL-5单抗治疗重症哮喘时，嗜酸性粒细胞显著下降，而FENO未见明显影响[13]。因此目前更认为FENO主要作为Th2炎症的有效生物标志物。
第三，FENO作为哮喘预后判断指标。新指南[1]指出对于成年的过敏性哮喘患者，升高的FeNO是哮喘发作的潜在可干预的独立危险因素[14, 15]。即使症状控制良好，如果患者存在一项或多项危险因素，其哮喘急性发作的风险仍然会增加。
第四，高水平FENO作为ICS治疗反应性的有效指标。这在2011年ATS指南[10]和2015年[11]无创炎症哮喘管理中国专家共识中均有强调。此指南进一步指出FENO>50ppb时可以作为非特异呼吸道症状（包括咳嗽、胸闷及气喘），未用激素（主要是非抽烟患者）时ICS使用的有效判断指标，需要注意的是，指南中并没有明确指向哮喘病人。另有研究均显示，接受高剂量ICS治疗的重症哮喘患者FENO仍然较高，可以作为是否加用口服激素的判断指标[16]。
第五，指南中对于初始低水平FENO的哮喘病人也提出了建议，强调了这类病人如不使用ICS的治疗，其长期安全性尚需要进一步研究。实际上笔者也注意到这些病人中，有一部分病人是存在嗜酸性粒细胞炎症，提示这类病人可以从ICS治疗中获益。同时在慢性咳嗽的研究中发现当FENO界值是31.5ppb时，可以作为激素敏感性的指标，其特异性可高达91.4%，其敏感性仅 54.0%，提示有一定比例的中低水平FENO咳嗽病人可以从ICS中获益[17]。
第六，2017年指南指出目前FENO作为哮喘诊断的工具尚有待进一步确认（Establish），实际上这主要基于前述的FENO会受到多种因素的影响，很难有一个确定的界值。然而，2016年一项系统评价[18]探讨了FENO在哮喘的诊断价值，结果示，FENO在未用激素（steroid-naïve）、非抽烟（non-smoking）病人具有较好诊断价值，尤其是慢性咳嗽病人。国内也有多家单位，曾用FENO诊断可疑哮喘，尽管界值不一样，FENO诊断哮喘ROC曲线下面积均超过80%[19, 20]。因此在考虑影响因素的情况下，FENO可以作为哮喘辅助诊断的指标。
第七，指南也对FENO在哮喘管理的作用作了解读，强调目前FENO还不作为哮喘一般的管理的指标。这主要是基于FENO的哮喘管理的部分研究中，其干预组和/或对照组治疗流程存在设计缺陷，因此难以进行结果比较并得到一致结论。同时需要强调， FENO在妊娠期哮喘中具有很好的指导价值，可以减少哮喘急性发作和婴儿围产期不良事件发生率。指南同时强调系列FENO监测有利于哮喘管理，在解释单次检测结果时需谨慎。笔者也发现对于高水平的哮喘患者，FENO系列监测可以判断ICS反应性，同时可作为哮喘复发及发作的判断指标。值得一提的是，Petsky教授在2012年系统评价中[21]：无论成人还是儿童，基于FeNO水平调整的治疗方案并未显示改善哮喘预后。然而，2016年其观念[22]发生了显著的改变，他认为，常规使用FeNO可改善哮喘控制和减少急性加重和住院风险。因此随着临床广泛使用，研究的不断深入，FENO检测因其简单，重复性好等特点将在哮喘管理中扮演越来越重要的角色。
参考文献
[1] Gina. Global strategy for asthma management and prevention[J]. 2017.
[2] 张永明，林江涛，苏楠，等. 呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽病因诊断中的价值[J]. 中华医学杂志,2011,91(18):1254-1258.
[3] 熊健，赵海金，吕燕华，等. 南方地区健康成人呼出气一氧化氮正常参考值的测定及其影响因素分析[J]. 国际呼吸杂志,2013,33(7):529-532.
[4] Zhu Z, Xie Y, Guan W, et al. FeNO for detecting lower airway involvement in patients with allergic rhinitis[J]. Exp Ther Med,2016,12(4):2336-2340.
[5] Shimoda T, Obase Y, Kishikawa R, et al. Influence of cigarette smoking on airway inflammation and inhaled corticosteroid treatment in patients with asthma[J]. Allergy Asthma Proc,2016,37(4):50-58.
[6] Zhao H, Li R, Lv Y, et al. Albuterol inhalation increases FeNO level in steroid-naive asthmatics but not COPD patients with reversibility[J]. Clin Respir J,2017,11(3):328-336.
[7] 张永明，林江涛，苏楠，等. 支气管哮喘患者气道炎症表型研究[J]. 中华结核和呼吸杂志,2015,38(5):348-351.
[8] 刘洁露，于化鹏，谭晓媚，等. 支气管激发试验与舒张试验对支气管哮喘患者呼出气一氧化氮测定值的影响和意义[J]. 中华结核和呼吸杂志,2016,39(3):189-192.
[9] Haccuria A, Michils A, Michiels S, et al. Exhaled nitric oxide: a biomarker integrating both lung function and airway inflammation changes[J]. J Allergy Clin Immunol,2014,134(3):554-559.
[10] Dweik R A, Boggs P B, Erzurum S C, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications[J]. Am J Respir Crit Care Med,2011,184(5):602-615.
[11] 中国医师协会呼吸医师分会. 无创气道炎症评估支气管哮喘的临床应用中国专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2015,38(5):329-341.
[12] 李瑞，赵海金，蔡绍曦，等. 支气管哮喘患者呼出气一氧化氮、肺功能、ACQ7评分之间的相关性研究[J]. 国际呼吸杂志,2011,31(23):1801-1805.
[13] Haldar P, Brightling C E, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma[J]. N Engl J Med,2009,360(10):973-984.
[14] Donohue J F, Jain N. Exhaled nitric oxide to predict corticosteroid responsiveness and reduce asthma exacerbation rates[J]. Respir Med,2013,107(7):943-952.
[15] Zeiger R S, Schatz M, Zhang F, et al. Elevated exhaled nitric oxide is a clinical indicator of future uncontrolled asthma in asthmatic patients on inhaled corticosteroids[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,128(2):412-414.
[16] Oishi K, Hirano T, Suetake R, et al. A trial of oral corticosteroids for persistent systemic and airway inflammation in severe asthma[J]. Immun Inflamm Dis,2017.
[17] Yi F, Chen R, Luo W, et al. Validity of Fractional Exhaled Nitric Oxide in Diagnosis of Corticosteroid-Responsive Cough[J]. Chest,2016,149(4):1042-1051.
[18] Guo Z, Wang Y, Xing G, et al. Diagnostic accuracy of fractional exhaled nitric oxide in asthma: a systematic review and meta-analysis of prospective studies[J]. J Asthma,2016,53(4):404-412.
[19] 姚慧娟，张悦鸣，李志奎. 呼出气一氧化氮检测诊断支气管哮喘[J]. 国际呼吸杂志,2013,33(7):508-512.
[20] 任旭斌，刘春涛，黄玉芳，等. 呼出气一氧化氮检测对支气管哮喘的诊断价值[J]. 中国呼吸与危重监护杂志,2009,8(4):322-326.
[21] Petsky H L, Cates C J, Lasserson T J, et al. A systematic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils)[J]. Thorax,2012,67(3):199-208.
[22] Petsky H L, Kew K M, Turner C, et al. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for adults with asthma[J]. Cochrane Database Syst Rev,2016,9:D11440.
第一，FENO检测过程中需重视的影响因素。FENO增高因素主要包括嗜酸性粒细胞支气管炎（EB）、过敏及过敏性鼻炎。EB中FENO值较正常人增高，但多低于哮喘病人[2]；过敏是影响FENO的非常重要的影响因素，笔者曾在正常人FENO调查中发现，过敏是主要影响因素[3]，FENO>25ppb正常人中，超过90%的病人血清特异性IgE阳性。过敏性鼻炎中FENO值高于正常人，低于哮喘合并过敏性鼻炎病人，过敏性鼻炎病人FENO大于35ppb提示其可能存在下呼吸道炎症，需要评估肺功能受损等情况[4]。
FENO降低的影响因素主要包括抽烟、中性粒细胞炎症和支气管收缩。抽烟哮喘患者呈现更低的FENO水平和更低的嗜酸性粒细胞炎症，且对吸入糖皮质激素（ICS）治疗反应性降低[5]。慢阻肺患者FENO水平明显低于哮喘病人[6]。嗜酸性粒细胞性哮喘FENO水平高于中性粒细胞性哮喘[7]。支气管激发试验后FENO水平可明显降低[8]，支气管扩张剂后FENO水平升高[6, 9]。笔者研究发现具有明显阻塞的未用激素治疗的哮喘病人，使用支气管扩张剂后15分钟FENO水平可以增高15%-20%。因此FENO检测应在肺通气功能检查之前进行。如存在明显气流阻塞的哮喘病人，支气管扩张后FENO可能更能反映其真实水平。
第二，FENO与嗜酸性粒细胞炎症的关系；新的指南指出两者存在中度（modestly）相关关系。2011年ATS指南[10]和2015年无创炎症哮喘管理中国专家共识[11]中均强调，FENO可以区分哮喘炎症表型。尤其是当FENO>50ppb很可能提示嗜酸性粒细胞炎症。国内外研究显示两者相关系数0.3-0.7[2, 10, 12]。笔者进一步观察到当FENO>50ppb时，约80%是嗜酸性粒细胞炎症。如果从FENO产生的机制就更容易理解，FENO主要受到Th2介质IL-13等的调节，嗜酸性粒细胞主要受到IL-5的调节，研究发现IL-5单抗治疗重症哮喘时，嗜酸性粒细胞显著下降，而FENO未见明显影响[13]。因此目前更认为FENO主要作为Th2炎症的有效生物标志物。
第三，FENO作为哮喘预后判断指标。新指南[1]指出对于成年的过敏性哮喘患者，升高的FeNO是哮喘发作的潜在可干预的独立危险因素[14, 15]。即使症状控制良好，如果患者存在一项或多项危险因素，其哮喘急性发作的风险仍然会增加。
第四，高水平FENO作为ICS治疗反应性的有效指标。这在2011年ATS指南[10]和2015年[11]无创炎症哮喘管理中国专家共识中均有强调。此指南进一步指出FENO>50ppb时可以作为非特异呼吸道症状（包括咳嗽、胸闷及气喘），未用激素（主要是非抽烟患者）时ICS使用的有效判断指标，需要注意的是，指南中并没有明确指向哮喘病人。另有研究均显示，接受高剂量ICS治疗的重症哮喘患者FENO仍然较高，可以作为是否加用口服激素的判断指标[16]。
第五，指南中对于初始低水平FENO的哮喘病人也提出了建议，强调了这类病人如不使用ICS的治疗，其长期安全性尚需要进一步研究。实际上笔者也注意到这些病人中，有一部分病人是存在嗜酸性粒细胞炎症，提示这类病人可以从ICS治疗中获益。同时在慢性咳嗽的研究中发现当FENO界值是31.5ppb时，可以作为激素敏感性的指标，其特异性可高达91.4%，其敏感性仅 54.0%，提示有一定比例的中低水平FENO咳嗽病人可以从ICS中获益[17]。
第六，2017年指南指出目前FENO作为哮喘诊断的工具尚有待进一步确认（Establish），实际上这主要基于前述的FENO会受到多种因素的影响，很难有一个确定的界值。然而，2016年一项系统评价[18]探讨了FENO在哮喘的诊断价值，结果示，FENO在未用激素（steroid-naïve）、非抽烟（non-smoking）病人具有较好诊断价值，尤其是慢性咳嗽病人。国内也有多家单位，曾用FENO诊断可疑哮喘，尽管界值不一样，FENO诊断哮喘ROC曲线下面积均超过80%[19, 20]。因此在考虑影响因素的情况下，FENO可以作为哮喘辅助诊断的指标。
第七，指南也对FENO在哮喘管理的作用作了解读，强调目前FENO还不作为哮喘一般的管理的指标。这主要是基于FENO的哮喘管理的部分研究中，其干预组和/或对照组治疗流程存在设计缺陷，因此难以进行结果比较并得到一致结论。同时需要强调， FENO在妊娠期哮喘中具有很好的指导价值，可以减少哮喘急性发作和婴儿围产期不良事件发生率。指南同时强调系列FENO监测有利于哮喘管理，在解释单次检测结果时需谨慎。笔者也发现对于高水平的哮喘患者，FENO系列监测可以判断ICS反应性，同时可作为哮喘复发及发作的判断指标。值得一提的是，Petsky教授在2012年系统评价中[21]：无论成人还是儿童，基于FeNO水平调整的治疗方案并未显示改善哮喘预后。然而，2016年其观念[22]发生了显著的改变，他认为，常规使用FeNO可改善哮喘控制和减少急性加重和住院风险。因此随着临床广泛使用，研究的不断深入，FENO检测因其简单，重复性好等特点将在哮喘管理中扮演越来越重要的角色。
参考文献
[1] Gina. Global strategy for asthma management and prevention[J]. 2017.
[2] 张永明，林江涛，苏楠，等. 呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽病因诊断中的价值[J]. 中华医学杂志,2011,91(18):1254-1258.
[3] 熊健，赵海金，吕燕华，等. 南方地区健康成人呼出气一氧化氮正常参考值的测定及其影响因素分析[J]. 国际呼吸杂志,2013,33(7):529-532.
[4] Zhu Z, Xie Y, Guan W, et al. FeNO for detecting lower airway involvement in patients with allergic rhinitis[J]. Exp Ther Med,2016,12(4):2336-2340.
[5] Shimoda T, Obase Y, Kishikawa R, et al. Influence of cigarette smoking on airway inflammation and inhaled corticosteroid treatment in patients with asthma[J]. Allergy Asthma Proc,2016,37(4):50-58.
[6] Zhao H, Li R, Lv Y, et al. Albuterol inhalation increases FeNO level in steroid-naive asthmatics but not COPD patients with reversibility[J]. Clin Respir J,2017,11(3):328-336.
[7] 张永明，林江涛，苏楠，等. 支气管哮喘患者气道炎症表型研究[J]. 中华结核和呼吸杂志,2015,38(5):348-351.
[8] 刘洁露，于化鹏，谭晓媚，等. 支气管激发试验与舒张试验对支气管哮喘患者呼出气一氧化氮测定值的影响和意义[J]. 中华结核和呼吸杂志,2016,39(3):189-192.
[9] Haccuria A, Michils A, Michiels S, et al. Exhaled nitric oxide: a biomarker integrating both lung function and airway inflammation changes[J]. J Allergy Clin Immunol,2014,134(3):554-559.
[10] Dweik R A, Boggs P B, Erzurum S C, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications[J]. Am J Respir Crit Care Med,2011,184(5):602-615.
[11] 中国医师协会呼吸医师分会. 无创气道炎症评估支气管哮喘的临床应用中国专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2015,38(5):329-341.
[12] 李瑞，赵海金，蔡绍曦，等. 支气管哮喘患者呼出气一氧化氮、肺功能、ACQ7评分之间的相关性研究[J]. 国际呼吸杂志,2011,31(23):1801-1805.
[13] Haldar P, Brightling C E, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma[J]. N Engl J Med,2009,360(10):973-984.
[14] Donohue J F, Jain N. Exhaled nitric oxide to predict corticosteroid responsiveness and reduce asthma exacerbation rates[J]. Respir Med,2013,107(7):943-952.
[15] Zeiger R S, Schatz M, Zhang F, et al. Elevated exhaled nitric oxide is a clinical indicator of future uncontrolled asthma in asthmatic patients on inhaled corticosteroids[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,128(2):412-414.
[16] Oishi K, Hirano T, Suetake R, et al. A trial of oral corticosteroids for persistent systemic and airway inflammation in severe asthma[J]. Immun Inflamm Dis,2017.
[17] Yi F, Chen R, Luo W, et al. Validity of Fractional Exhaled Nitric Oxide in Diagnosis of Corticosteroid-Responsive Cough[J]. Chest,2016,149(4):1042-1051.
[18] Guo Z, Wang Y, Xing G, et al. Diagnostic accuracy of fractional exhaled nitric oxide in asthma: a systematic review and meta-analysis of prospective studies[J]. J Asthma,2016,53(4):404-412.
[19] 姚慧娟，张悦鸣，李志奎. 呼出气一氧化氮检测诊断支气管哮喘[J]. 国际呼吸杂志,2013,33(7):508-512.
[20] 任旭斌，刘春涛，黄玉芳，等. 呼出气一氧化氮检测对支气管哮喘的诊断价值[J]. 中国呼吸与危重监护杂志,2009,8(4):322-326.
[21] Petsky H L, Cates C J, Lasserson T J, et al. A systematic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils)[J]. Thorax,2012,67(3):199-208.
[22] Petsky H L, Kew K M, Turner C, et al. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for adults with asthma[J]. Cochrane Database Syst Rev,2016,9:D11440.
（南方医科大学南方医院 赵海金 蔡绍曦）
