哮喘治疗时氟替卡松联合沙美特罗与单用氟替卡松引起严重哮喘不良事件对比研究
2016/07/07
背景：长效β受体激动剂(LABAs) 使用的安全性及合适剂量一直倍受争议。 既往两项大型临床研究中，发现LABAs可能会引起严重的哮喘相关事件。作者本人在2007年就“长期吸入长效β2受体激动剂治疗哮喘可能的利与弊？”发表在联盟网站，点击率约25000次。提示大家非常关注哮喘最主要治疗策略联合治疗的安全性。本项发表NEJM杂志的研究旨在进一步评估使用LABA沙美特罗联合吸入糖皮质激素氟替卡松治疗哮喘的可能风险。
方法：在这项多中心，双盲随机对照试验中，伴有持续性哮喘症状的受试者(age, ≥12 years)接受氟替卡松联合沙美特罗或者单用氟替卡松治疗26周。所有的受试者在随机前一年内出现过哮喘急性加重，而近1月内无发作。如果患者出现危及生命或者不稳定状态的哮喘将退出本项实验。研究主要终点为首发出现严重的哮喘相关的事件（死亡，气管插管，住院治疗）。开展氟替卡松联合沙美特罗以及单用氟替卡松的非劣效性试验，首发安全终点事件值小于2.0，定义95%置信区间。该效益研究终点为出现首发的哮喘急性加重。
结果：在纳入的11679名患者中，67名患者中出现了74次严重的哮喘相关事件，其中氟替卡松联合沙美特罗组34名患者有36项哮喘相关事件，在单用氟替卡松组33人中有38项相关事件。在氟替卡松沙美特罗组严重哮喘相关事件的风险比例是1.03(95%可信区间为[0.64,1.66]。非劣效系数达到了P=0.003。所有人中未出现哮喘引发的死亡，仅有两例单用氟替卡松的患者使用了气管插管。氟替卡松联合沙美特罗组哮喘急性加重风险为21%，低于单用氟替卡松组（风险比率是0.79,95%CI[0.70, 0.89]）。前者在5834个患者中有480例患者至少出现一次哮喘急性加重（8%），而另一组在5845名患者中有597名至少出现一次哮喘急性加重（10%）（P<0.001）
结论：沙美特罗联合固定剂量氟替卡松相比于单用氟替卡松治疗哮喘并不增加严重的哮喘相关事件。而联合使用两药具有更低的哮喘急性发作率。
评论：本文采用非劣效性试验探讨联合使用氟替卡松和沙美特罗与单用氟替卡松治疗哮喘可能引起的哮喘相关事件的风险差异。结果提示联合组相比于单用氟替卡松治疗组并不增加严重的哮喘相关事件。然而联合组可以减少哮喘急性发作率。初看起来，这项为期半年的观察结果是让人放心的，达到了预期非劣性目标。然而，这项结果可推广对哪些病人，则需要评估这项研究的入选标准。本研究为根据病史诊断哮喘，无诊断实验要求，主要纳入标准为既往一年内出现哮喘急性加重病史（近1月内没有）。严格来讲，这个标准适合所有的持续性哮喘病人，从轻度到重度。然而，本研究排除了具有生命威胁和不稳定哮喘类型，本研究中并未给出合理的解释。因此本研究可以得出的结论是无生命威胁的哮喘且药物依从性高的患者联合治疗是安全的，这是一项非常重要的结果，再次强调多数哮喘病人尤其是无严重事件的哮喘病人，能够通过单一装置达到症状良好控制和避免频繁的哮喘发作。进一步需要证明更严重或不稳定型哮喘联合治疗中LABA的安全性。近来在儿童开展的类似研究(ClinicalTrials.gov number, NCT01462344)也将提供重要的信息。同时, 当这种联合制剂应用于更为严重哮喘时，很有必要进一步探讨一种可能性，即存在β受体激动剂反应相关基因变异，进而增加联合制剂引起重度急性加重的风险。
参考文献
Stempel DA, Raphiou IH, Kral KM, Yeakey AM, Emmett AH, Prazma CM, Buaron KS, Pascoe SJ; AUSTRI Investigators.Serious Asthma Events with Fluticasone plus Salmeterol versus Fluticasone Alone.N Engl J Med. 2016 May 12;374(19):1822-30.
Fernando D. Martinez, M.D.Safety of Fluticasone plus Salmeterol in Asthma — Reassuring Data, but No Final Answer .N Engl J Med 2016; 374:1887-1888
方法：在这项多中心，双盲随机对照试验中，伴有持续性哮喘症状的受试者(age, ≥12 years)接受氟替卡松联合沙美特罗或者单用氟替卡松治疗26周。所有的受试者在随机前一年内出现过哮喘急性加重，而近1月内无发作。如果患者出现危及生命或者不稳定状态的哮喘将退出本项实验。研究主要终点为首发出现严重的哮喘相关的事件（死亡，气管插管，住院治疗）。开展氟替卡松联合沙美特罗以及单用氟替卡松的非劣效性试验，首发安全终点事件值小于2.0，定义95%置信区间。该效益研究终点为出现首发的哮喘急性加重。
结果：在纳入的11679名患者中，67名患者中出现了74次严重的哮喘相关事件，其中氟替卡松联合沙美特罗组34名患者有36项哮喘相关事件，在单用氟替卡松组33人中有38项相关事件。在氟替卡松沙美特罗组严重哮喘相关事件的风险比例是1.03(95%可信区间为[0.64,1.66]。非劣效系数达到了P=0.003。所有人中未出现哮喘引发的死亡，仅有两例单用氟替卡松的患者使用了气管插管。氟替卡松联合沙美特罗组哮喘急性加重风险为21%，低于单用氟替卡松组（风险比率是0.79,95%CI[0.70, 0.89]）。前者在5834个患者中有480例患者至少出现一次哮喘急性加重（8%），而另一组在5845名患者中有597名至少出现一次哮喘急性加重（10%）（P<0.001）
结论：沙美特罗联合固定剂量氟替卡松相比于单用氟替卡松治疗哮喘并不增加严重的哮喘相关事件。而联合使用两药具有更低的哮喘急性发作率。
评论：本文采用非劣效性试验探讨联合使用氟替卡松和沙美特罗与单用氟替卡松治疗哮喘可能引起的哮喘相关事件的风险差异。结果提示联合组相比于单用氟替卡松治疗组并不增加严重的哮喘相关事件。然而联合组可以减少哮喘急性发作率。初看起来，这项为期半年的观察结果是让人放心的，达到了预期非劣性目标。然而，这项结果可推广对哪些病人，则需要评估这项研究的入选标准。本研究为根据病史诊断哮喘，无诊断实验要求，主要纳入标准为既往一年内出现哮喘急性加重病史（近1月内没有）。严格来讲，这个标准适合所有的持续性哮喘病人，从轻度到重度。然而，本研究排除了具有生命威胁和不稳定哮喘类型，本研究中并未给出合理的解释。因此本研究可以得出的结论是无生命威胁的哮喘且药物依从性高的患者联合治疗是安全的，这是一项非常重要的结果，再次强调多数哮喘病人尤其是无严重事件的哮喘病人，能够通过单一装置达到症状良好控制和避免频繁的哮喘发作。进一步需要证明更严重或不稳定型哮喘联合治疗中LABA的安全性。近来在儿童开展的类似研究(ClinicalTrials.gov number, NCT01462344)也将提供重要的信息。同时, 当这种联合制剂应用于更为严重哮喘时，很有必要进一步探讨一种可能性，即存在β受体激动剂反应相关基因变异，进而增加联合制剂引起重度急性加重的风险。
参考文献
Stempel DA, Raphiou IH, Kral KM, Yeakey AM, Emmett AH, Prazma CM, Buaron KS, Pascoe SJ; AUSTRI Investigators.Serious Asthma Events with Fluticasone plus Salmeterol versus Fluticasone Alone.N Engl J Med. 2016 May 12;374(19):1822-30.
Fernando D. Martinez, M.D.Safety of Fluticasone plus Salmeterol in Asthma — Reassuring Data, but No Final Answer .N Engl J Med 2016; 374:1887-1888
(南方医科大学南方医院 熊婧 赵海金审校)
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