孕期补充维生素D3能否预防子代喘息或哮喘的发生-JAMA两项临床研究带来的思考
2016/07/07
孕期补充维生素D3对子代哮喘预防作用及具体机制目前仍未明确，近期在JAMA两篇研究论文具有一定的指导意义。
为探讨孕晚期补充维生素D3是否可以降低子代持续性喘息的风险功，哥本哈根Chawes BL等开展了一项儿童哮喘前瞻性队列、随机、双盲、单中心临床研究。2009年3月开始纳入受试者，目标样本量为708例，然而由于伦理学批准的延迟，实际只纳入了623例孕24周的妇女。2014年3月，所有受试者子代满3岁时，完成对子代的随访（N=581）。
主要干预措施：作为常规孕期保健的一部分，所有受试者均每日补充400IU维生素D3。在此基础之上，受试者于孕24周至分娩后1周补充维生素D3（2400IU/天；n=315）或安慰剂（n=308）。
主要终点及测定方法： 3岁之前出现持续性喘息时的年龄。次要终点包括：喘息、呼吸系统症状、哮喘、呼吸道感染发生次数以及新生儿气道免疫测量。同时记录不良事件的发生情况。
这项研究获得主要结果为：581例儿童中，维生素D3组和对照组分别有47例（16%）、57例（20%）在3岁前出现持续性喘息。补充维生素D3虽与喘息的发生风险无明显相关性，但呼吸系统症状发作次数有所减少，且气道免疫表达谱上调（主成分分析，P=0.04）。其余次要终点并无显著改善。维生素D3组、对照组分别出现1例（＜1%）、3例（1%）宫内死胎以及 17例（5%）、23例（8%）先天畸形，两组无显著差别。这篇文章的结论：孕晚期每日补充维生素D3 2800IU相比每日400IU并未显著减少后代3岁内发生持续性喘息的风险。不过，由于本研究采用了相对较宽的置信区间，可能不足以提示维生素D3的作用，限制了研究结果的临床解释。
美国研究者Litonjua AA等开展了类似的研究，探讨了出生前补充维生素D3能否预防出生后早期哮喘或反复发作性喘息的发生。此研究定义为维生素D出生前哮喘预防试验（VDAART），这是一项3个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。试验于2009年10月开始招募受试者，2015年1月完成随访。共纳入881位子代罹患哮喘高风险的孕妇，年龄18-39岁，在第10-18孕周时，进行随机分组。5位受试者因条件不符，终止随访。
主要干预措施：在接受400IU/日维生素D的基础上，额外给予受试者维生素D 4000IU/日（n=440）或安慰剂（n=436）。
主要终点及测定方法：（1）子代3岁前，由父母报告的、医生诊断的哮喘或者反复发作的喘息；（2）孕晚期母体25-(OH)D水平。
主要结果： 共810例新生儿出生，其中806例纳入分析。218例儿童出现哮喘或者反复发作的喘息：实验组（n=405）98例（34.3%，95%CI，18.7%-28.5%），对照组（n=401）120例（30.4%，95%CI，25.7%-73.1%），危险比0.8（95%CI，0.6-1.0；P=0.051）。2组孕晚期接受血25-(OH)D检查的孕妇中，25-(OH)D≥30ng/mL者分别为289例（74.9%）和133例（34.0%），2组间具有统计学差异（40.9%，95%CI，34.2%-47.5%，P＜0.001）。
本研究得出如下结论：高风险孕妇每日补充维生素D 4400IU较400IU能显著提高维生素D水平。其子代3岁前哮喘或反复发作性喘息的发生率减少6.1%，但并无统计学差异。然而，本研究说服力不够充分，正在进行的长期随访或许可说明该差异的临床意义。
评论：观察性研究提示，母亲孕期维生素D摄入或脐带血维生素D水平与出生后早期持续性或反复发作的喘息有关。而维生素D的摄入和血清25-（OH）D水平之间呈非线性相关关系，且出生后早期的哮喘诊断具有很多问题，可能是不同研究人群出现不一致结果的原因之一。3岁前发生的喘息多数是由呼吸道病毒感染触发，症状多为暂时性，学龄前期即可缓解；只有一小部分进展为哮喘，而至今并没有能够评估这种风险的生物标志物。
虽然上述2项RCT研究中，母体补充维生素D对子代儿童时期喘息的作用无统计学意义，但2研究中危险比置信区间的下界（0.52/0.61）提示，可能有潜在的维生素D的作用尚未体现出来。
目前仍不清楚，这些研究的结果能否说明补充维生素D能够预防哮喘。3岁前喘息性疾病具有异质性，高达60%的喘息发作是短暂的，且不会发展为哮喘，这至少对于部分1-3岁时偶然发作的喘息来说是正确的。因此，根据上述研究结果推断 “维生素D补充是否能降低哮喘风险”为时过早，2项研究均需更长时间的随访。不过，Litonjua AA等研究观察到维生素D的效应随年龄递减，可能会影响观察结果。
上述2项RCT结果提示，观察性研究中得出的相关性并不具有因果关系，因此尚不能用于指导临床应用。即使假设维生素D的作用在学龄期更明显，维生素D不足也只能部分说明哮喘流行的原因。上述2项研究并未发现重要的不良反应，因此对于子代罹患哮喘高风险的孕妇（如有哮喘、湿疹、过敏性鼻炎或过敏性皮炎病史者），尤其是对于维生素D缺乏者，补充超过常规推荐剂量的维生素D具有合理性。不过，2项研究结果并不支持补充过高剂量维生素D：Litonjua AA等研究使用的维生素D剂量几乎是研究1的2倍，而观察到的作用却是相似的。未来需要更大样本量、更严格的评估以及更长时间的随访，来确定补充维生素D对哮喘预防的作用。
参考文献
1.Chawes BL, Bønnelykke K, Stokholm J,et al. Effect of Vitamin D3 Supplementation During Pregnancy on Risk of Persistent Wheeze in the Offspring: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Jan 26;315(4):353-61.
2.Litonjua AA, Carey VJ, Laranjo N,et al. Effect of Prenatal Supplementation With Vitamin D on Asthma or Recurrent Wheezing in Offspring by Age 3 Years: The VDAART Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Jan 26;315(4):362-70.
为探讨孕晚期补充维生素D3是否可以降低子代持续性喘息的风险功，哥本哈根Chawes BL等开展了一项儿童哮喘前瞻性队列、随机、双盲、单中心临床研究。2009年3月开始纳入受试者，目标样本量为708例，然而由于伦理学批准的延迟，实际只纳入了623例孕24周的妇女。2014年3月，所有受试者子代满3岁时，完成对子代的随访（N=581）。
主要干预措施：作为常规孕期保健的一部分，所有受试者均每日补充400IU维生素D3。在此基础之上，受试者于孕24周至分娩后1周补充维生素D3（2400IU/天；n=315）或安慰剂（n=308）。
主要终点及测定方法： 3岁之前出现持续性喘息时的年龄。次要终点包括：喘息、呼吸系统症状、哮喘、呼吸道感染发生次数以及新生儿气道免疫测量。同时记录不良事件的发生情况。
这项研究获得主要结果为：581例儿童中，维生素D3组和对照组分别有47例（16%）、57例（20%）在3岁前出现持续性喘息。补充维生素D3虽与喘息的发生风险无明显相关性，但呼吸系统症状发作次数有所减少，且气道免疫表达谱上调（主成分分析，P=0.04）。其余次要终点并无显著改善。维生素D3组、对照组分别出现1例（＜1%）、3例（1%）宫内死胎以及 17例（5%）、23例（8%）先天畸形，两组无显著差别。这篇文章的结论：孕晚期每日补充维生素D3 2800IU相比每日400IU并未显著减少后代3岁内发生持续性喘息的风险。不过，由于本研究采用了相对较宽的置信区间，可能不足以提示维生素D3的作用，限制了研究结果的临床解释。
美国研究者Litonjua AA等开展了类似的研究，探讨了出生前补充维生素D3能否预防出生后早期哮喘或反复发作性喘息的发生。此研究定义为维生素D出生前哮喘预防试验（VDAART），这是一项3个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。试验于2009年10月开始招募受试者，2015年1月完成随访。共纳入881位子代罹患哮喘高风险的孕妇，年龄18-39岁，在第10-18孕周时，进行随机分组。5位受试者因条件不符，终止随访。
主要干预措施：在接受400IU/日维生素D的基础上，额外给予受试者维生素D 4000IU/日（n=440）或安慰剂（n=436）。
主要终点及测定方法：（1）子代3岁前，由父母报告的、医生诊断的哮喘或者反复发作的喘息；（2）孕晚期母体25-(OH)D水平。
主要结果： 共810例新生儿出生，其中806例纳入分析。218例儿童出现哮喘或者反复发作的喘息：实验组（n=405）98例（34.3%，95%CI，18.7%-28.5%），对照组（n=401）120例（30.4%，95%CI，25.7%-73.1%），危险比0.8（95%CI，0.6-1.0；P=0.051）。2组孕晚期接受血25-(OH)D检查的孕妇中，25-(OH)D≥30ng/mL者分别为289例（74.9%）和133例（34.0%），2组间具有统计学差异（40.9%，95%CI，34.2%-47.5%，P＜0.001）。
本研究得出如下结论：高风险孕妇每日补充维生素D 4400IU较400IU能显著提高维生素D水平。其子代3岁前哮喘或反复发作性喘息的发生率减少6.1%，但并无统计学差异。然而，本研究说服力不够充分，正在进行的长期随访或许可说明该差异的临床意义。
评论：观察性研究提示，母亲孕期维生素D摄入或脐带血维生素D水平与出生后早期持续性或反复发作的喘息有关。而维生素D的摄入和血清25-（OH）D水平之间呈非线性相关关系，且出生后早期的哮喘诊断具有很多问题，可能是不同研究人群出现不一致结果的原因之一。3岁前发生的喘息多数是由呼吸道病毒感染触发，症状多为暂时性，学龄前期即可缓解；只有一小部分进展为哮喘，而至今并没有能够评估这种风险的生物标志物。
虽然上述2项RCT研究中，母体补充维生素D对子代儿童时期喘息的作用无统计学意义，但2研究中危险比置信区间的下界（0.52/0.61）提示，可能有潜在的维生素D的作用尚未体现出来。
目前仍不清楚，这些研究的结果能否说明补充维生素D能够预防哮喘。3岁前喘息性疾病具有异质性，高达60%的喘息发作是短暂的，且不会发展为哮喘，这至少对于部分1-3岁时偶然发作的喘息来说是正确的。因此，根据上述研究结果推断 “维生素D补充是否能降低哮喘风险”为时过早，2项研究均需更长时间的随访。不过，Litonjua AA等研究观察到维生素D的效应随年龄递减，可能会影响观察结果。
上述2项RCT结果提示，观察性研究中得出的相关性并不具有因果关系，因此尚不能用于指导临床应用。即使假设维生素D的作用在学龄期更明显，维生素D不足也只能部分说明哮喘流行的原因。上述2项研究并未发现重要的不良反应，因此对于子代罹患哮喘高风险的孕妇（如有哮喘、湿疹、过敏性鼻炎或过敏性皮炎病史者），尤其是对于维生素D缺乏者，补充超过常规推荐剂量的维生素D具有合理性。不过，2项研究结果并不支持补充过高剂量维生素D：Litonjua AA等研究使用的维生素D剂量几乎是研究1的2倍，而观察到的作用却是相似的。未来需要更大样本量、更严格的评估以及更长时间的随访，来确定补充维生素D对哮喘预防的作用。
（南方医科大学南方医院 刘瑶琦 赵海金）
参考文献
1.Chawes BL, Bønnelykke K, Stokholm J,et al. Effect of Vitamin D3 Supplementation During Pregnancy on Risk of Persistent Wheeze in the Offspring: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Jan 26;315(4):353-61.
2.Litonjua AA, Carey VJ, Laranjo N,et al. Effect of Prenatal Supplementation With Vitamin D on Asthma or Recurrent Wheezing in Offspring by Age 3 Years: The VDAART Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Jan 26;315(4):362-70.
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