抗IL-5药物在支气管哮喘中的治疗作用
2016/07/07
王沁雪 黄茂
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029
支气管哮喘（哮喘）是一种常见的以可变性呼出气流受限为主要特征的呼吸系统疾病，其典型症状为发作性的咳嗽、喘息、气急、胸闷。全世界有超过3亿哮喘患者，不同国家的发病率在1%～18%不等[1]，部分地区哮喘发病率呈上升趋势。其中，约有5%～10%的患者为重症哮喘，采用现有的治疗方法仍无法控制症状和减少急性加重。这部分患者是因哮喘死亡的主要人群，且占据了大部分医疗资源。近年来，随着对哮喘发病机制研究的深入，细胞因子调节药物或成为治疗难治性哮喘的重要方法，其中抗白细胞介素（IL）-5药物在重症哮喘中的治疗作用倍受人们关注。
一、IL-5与哮喘
哮喘是由嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等多种炎性细胞参与的慢性气道炎症反应性疾病。辅助性T细胞（Th细胞）亚群（包括Th1、Th2和Th17细胞等）比例失衡是哮喘的重要发病机制之一[2-4]。Th2细胞增高的哮喘患者主要表现为气道嗜酸性粒细胞性炎症，且体内IL-4、5及13等细胞因子水平增高。其中，IL-5是调控嗜酸性粒细胞生长与功能的重要细胞因子。
IL-5是一种由115个氨基酸组成的蛋白质，呈同源二聚体形式，可由包括Th2细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等的多种细胞分泌。IL-5与嗜酸性粒细胞表面的IL-5受体相结合，对嗜酸性粒细胞的分化、成熟、迁移、黏附、浸润和凋亡过程起着重要的调节作用，并为嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至外周血和气道提供重要的信号[5]。通过阻断IL-5与其受体结合，可使骨髓嗜酸性粒细胞的生成减少并促进其凋亡，减少外周血及气管局部嗜酸性粒细胞数量，从而缓解哮喘患者的气道嗜酸性粒细胞性炎症，达到治疗哮喘的目的。
二、抗IL-5药物
1. 美泊利单抗
美泊利单抗从中国仓鼠卵巢细胞里提取出来人源化的特异性抗IL-5的免疫球蛋白（Ig）G1单克隆抗体，其通过直接与IL-5结合，从而阻断IL-5与嗜酸性粒细胞及其他细胞表面受体的相互作用，以达到减少嗜酸性粒细胞数量的作用。2000年，Leckie等[6]最早报道了将美泊利单抗用于24名轻度过敏性哮喘患者的随机双盲对照研究，结果显示单次注射美泊利单抗后可使患者外周血嗜酸性粒细胞计数下降达16周，痰嗜酸性粒细胞下降达4周以上，但该研究未显示其对改善气道高反应性（AHR）有效。此后，Flood-Page等[7,8]的临床试验也验证了这个结果，并发现美泊利单抗能有效减少气道粘膜内及骨髓中嗜酸性粒细胞数量，但同样发现其不能明显改善AHR及肺功能。
这种效果的差异曾让人们怀疑嗜酸性粒细胞是否是哮喘发病中的主要致病细胞，但考虑以下两个原因，这种不一致性似乎也有理可循：（1）哮喘患者，尤其是重症哮喘患者气道嗜酸性粒细胞炎症水平可能与症状及肺功能表现不一致，相当数量症状及肺功能改变明显的患者实际为非嗜酸性粒细胞性哮喘，故这类患者对抗嗜酸性粒细胞治疗效果不明显；（2）既往研究糖皮质激素等抑制气道嗜酸性粒细胞炎症的药物时发现，这类药物可以减少哮喘急性发作的风险，故将急性发作风险作为效应指标，可以更好的衡量美泊利单抗对于气道嗜酸性粒细胞炎症的疗效[5]。
Haldar等[9]选择痰嗜酸性粒细胞计数增多的难治性患者作为研究人群，结果发现美泊利单抗治疗组的哮喘急性发作风险显著下降，患者的生活质量（QOL）提高，但症状、1秒用力呼气容积（FEV1）及AHR仍未见明显改善。Nair等[10]纳入了经长期糖皮质激素治疗后仍有呼吸道症状及痰嗜酸性粒细胞增多的的重度哮喘患者，可喜的发现发现美泊利单抗可提高患者的FEV。
此后，为明确美泊利单抗治疗重症哮喘的疗效、安全性及对其有效的哮喘类型，多中心双盲随机对照研究DREAM[11]将621名参试者随机分为美泊利单抗75、250、750mg及安慰剂组，评估1年中急性发作次数、外周血和痰嗜酸性粒细胞计数、FEV1及哮喘患者生活质量问卷调查（AQLQ）、哮喘控制问卷（ACQ）。结果表明美泊利单抗治疗组的急性发作次数较安慰剂组均显著下降（75mg组下降48%，250mg组下降39%，750mg组下降52%），治疗组外周血和痰嗜酸性粒细胞计数减少，但对FEV1、AQLQ及ACQ的改善不明显。综合以上的研究，对于有明确的气道嗜酸性粒细胞炎症的哮喘患者，糖皮质激素联合美泊利单抗能减少哮喘急性发作，降低外周血及痰中嗜酸性粒细胞计数。在使用美泊利单抗前，必须区分并明确患者的主要炎症类型，将其用于未经分类的哮喘患者有欠妥当。
后续的两个美泊利单抗用于重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的III期临床研究[12,13]分别以使用美泊利单抗后口服糖皮质激素量的减少程度和急性发作率作为主要观察指标。其中一个研究表明，加用美泊利单抗可将基础口服激素量减少50%；另一个研究显示75mg静脉美泊利单抗可降低47%的急性发作率，100mg皮下使用则可降低53%，且FEV1及患者生活质量均有改善。III期临床试验的结果清楚的显示了美泊利单抗对于患者临床症状、用药、肺功能等状况的改善，为美泊利单抗的临床使用提供了有利证据。
目前，美泊利单抗已被美国FDA批准与其他药物联合用于12岁及以上人群重度哮喘嗜酸粒细胞表型的维持治疗，2016 版全球哮喘防治倡议（GINA）指南也在第 5 级治疗方案上新增了“美泊利单抗用于治疗严重嗜酸性粒细胞哮喘（≥ 12岁）”的建议[14]。
2. Reslizumab
Reslizumab同美泊利单抗相似，也是IL-5的单克隆抗体。Reslizumab在早期的动物实验中显示出长达6个月的疗效，之后用于哮喘患者的临床试验也表明单次运用reslizumab（1.0 mg/kg）对于外周血嗜酸性粒细胞的抑制作用可达30天。近期一项纳入106名患者的随机对照试验将reslizumab用于通过诱导痰确诊的嗜酸性粒细胞性哮喘患者，结果显示和安慰剂相比reslizumab能显著改善患者肺功能，减少痰嗜酸性粒细胞计数并改善ACQ，其效果在伴有鼻息肉的患者中最为显著。值得注意的是，该试验报道了reslizumab治疗组较高的鼻咽炎发生率，且有1名患者因为哮喘加重停止reslizumab治疗。Reslizumab的安全性亟待进一步观察，现正在进行的两个III期临床试验或能提供关于reslizumab副反应的更多信息[5]。
3. Benralizumab
Benralizumab是IL-5R α链的单克隆抗体。Laviolette等[15]证实，benralizumab与美泊利单抗相似，能减少外周血及痰嗜酸性粒细胞计数且减少气道嗜酸性粒细胞聚集。Castro等[16]的IIb期临床试验纳入了外周血高嗜酸性粒细胞（＞0.3×109/L）的哮喘未控制患者，结果显示benralizumab 20mg及100mg组可减少哮喘急性发作，并可改善FEV1和ACQ。近期的随机对照试验亦表明，benralizumab对于嗜酸性粒细胞性慢性阻塞性肺疾病也有相似的疗效。
三、结语
抗IL-5药物用于嗜酸性粒细胞哮喘治疗的临床疗效已逐渐被越来越多的临床试验验证。美泊利单抗作为首个获批用于哮喘治疗的抗IL-5药物已被GINA指南推荐用于≥12岁的严重嗜酸性粒细胞哮喘患者。随着基因治疗技术的发展，相信在未来除IL-5单克隆抗体外，针对抗IL-5的基因治疗技术和药物也将进一步被研发，或为抗IL-5治疗方案带来新的选择。
参考文献
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