β2受体激动剂在哮喘治疗中的应用
2015/06/03
马元 黄 茂
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029
支气管哮喘（Bronchial asthma，简称哮喘）是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。吸入性糖皮质激素是临床首选的抗炎药物，β2肾上腺素能受体激动剂（简称β2受体激动剂）是目前临床应用较广、种类较多的支气管扩张剂。全球哮喘防治创议（GINA）中，根据哮喘症状及肺功能将哮喘严重度分为轻度间歇、轻度持续、中度持续、重度持续，推荐对持续性中、重度哮喘的一线治疗药物为吸入糖皮质激素与长效β2受体激动剂的联合制剂。
β2受体激动剂具有很强的平喘作用，其支气管扩张效应是氨茶碱的1000倍左右。在上世纪80年代以前的数10年里一直作为哮喘的首选药物而广泛使用。近年来的循证医学研究表明，单纯应用β2受体激动剂与重症哮喘病死率上升相关，目前主张与糖皮质激素联合应用或在应用糖皮质激素控制病情的基础上作为缓解药物按需应用。即使如此，迄今为止，β2受体激动剂仍是目前哮喘治疗的有效药物之一。
一、β2受体的分布与功能
当气道β2受体激动时，其主要效应包括气道平滑肌松弛、抑制过敏介质释放、增强纤毛运动以加速黏液的转运、降低血管通透性、抑制气道壁胆碱能神经节的传递等，均有利于缓解或消除喘息。β2受体激动剂对气道平滑肌具有直接作用和间接作用。直接作用是通过激动气道平滑肌细胞上β2受体使之松弛。间接作用一是激动肥大细胞上的β2受体，抑制其释放组胺、前列腺素D2、白三烯等过敏介质，抑制这些介质对气道平滑肌的收缩作用；另外一方面是激动气道壁内副交感神经节的β2受体，抑制其传递，取消节后纤维对气道平滑肌的兴奋作用。
二、β2受体激动剂的作用机制
近年的药理学研究表明，β2受体激动剂的肥大细胞膜保护作用是其支气管扩张效应的另一主要机制，气道内肥大细胞表面有大量的β2受体，通过刺激这些受体可产生很强的肥大细胞膜保护作用，从而抑制了过敏反应介质如组胺、慢反应物质、5-羟色胺、缓解肽和嗜酸性细胞趋化因子等的释放。这不仅有利于解除支气管痉挛，还能减轻或消除支气管黏膜的充血和水肿，以及抑制中性粒细胞、淋巴细胞、气道内皮细胞的作用而发挥抗炎效应。
β2受体激动剂也可影响细胞膜钾通道，从而促进在cAMP浓度未增加情况下的平滑肌的松弛。
β2受体激动剂的药理作用主要体现在以下几个方面：①气道平滑肌松弛所导致的支气管扩张效应；②通过稳定肥大细胞膜, 抑制其释放炎性介质而起作用, 以长效β2受体激动剂的作用更为明显；③刺激气道内副交感神经突触上的β2受体，从而抑制气道的胆碱能神经介质的传递；④增加气道的黏液纤毛清除能力及促进气道的排痰作用；⑤改善心血管的血液动力学，降低肺动脉高压，增加心室射血分数；⑥改善呼吸肌的收缩力。
三、β2受体激动剂的分类
1、短效β2受体激动剂：起效快，疗效持续时间较短，口服给药通常维持4～6 h，而吸入给药可维持3～4 h。可用于缓解哮喘急性发作期症状及慢性持续性哮喘缓解症状时的按需用药。代表药物为沙丁胺醇（商品名为舒喘灵），气雾剂名为万托林。是目前临床最为常用的β2受体激动剂，其扩张支气管的作用强度是异丙基肾上腺素的10～12倍，对心血管的副作用仅为异丙基肾上腺素的1/10，作用持续时间是异丙基肾上腺素的3～4倍。本药以吸入给药为主，吸入后5 min左右见效，疗效持续时间为3～4 h，常规应用定量按压式给药，每次吸入量儿童为100 μg，成人为200 μg，按需使用。沙丁胺醇口服吸收良好，15～30 min见效，维持4～6 h，常用口服剂量为2～4 mg/次，每日3～4次。沙丁胺醇雾化吸入溶液（0.1g/20ml）成人每次0.5～1 ml加生理盐水稀释至2～2.5 ml，儿童0.5 ml加生理盐水稀释至2～2.5 ml，4 次/d。沙丁胺醇的副作用是使用剂量偏大时可出现心悸或心律失常、手指震颤、头痛、兴奋等副作用。随着用药时间的延长, 这些副作用可相应减轻, 高血压、甲亢、心功能不全和妊娠前三个月禁用。冠状动脉粥样硬化性心脏病、老年患者和低血钾者慎用。短效β2 受体激动剂的另一种常用药物为间羟叔喘宁，又称特布他林、叔丁喘宁、间羟异丁肾上腺素（商品名为博利康尼），气雾剂名为特布他林。其支气管扩张效应可持续6～8 h，吸入后5～15 min起效，口服给药30～60 min起效，作用持续6 h以上。成人常规吸入剂量为0.25～0.5 mg/次，按需用药。临床常规剂量仅有少数患者出现头痛、手指震颤和轻度胃肠道反应，高血压、甲亢、心脏病、糖尿病患者和妊娠初期禁用。
2、长效β2受体激动剂（LABA）：作为哮喘治疗的控制药物，其作用时间多在12 h以上，对β2受体选择性更高，心血管等副作用发生率更低。其代表药有沙美特罗、福莫特罗、巴布特罗和丙卡特罗等，目前强调长效β2受体激动剂，必须与糖皮质激素联合应用。沙美特罗的长效作用机制与其侧链结构较长有关，可与气道内细胞表面紧靠β2受体的外受体结合，从而使沙美特罗与β2受体紧密结合，使其支气管扩张效应持续时间延长。与吸入激素氟替卡松联合制剂（商品名为舒利迭），剂量为500/50 μg、250/50 μg和100/50 μg，根据患者哮喘病情严重程度不同，按哮喘诊治规范选用相应剂量。福莫特罗的长效作用机制与其侧链结构较长、亲脂性较强，使其与β2受体结合较为牢固有关，吸入福莫特罗的支气管扩张效应是沙丁胺醇的10倍以上，福莫特罗同时具有一定的抗炎作用，与其对肥大细胞膜的保护作用有关，其抑制肥大细胞释放组胺和白三烯的能力分别是沙丁胺醇的400倍和40倍，另外福莫特罗起效快，既可作为长效β2受体激动剂用作哮喘控制药物，也可作为缓解药物按需应用。吸入剂型（商品名为奥克斯都保）常规吸入剂量为4.5～9 μg/次，每日1～2 次。与吸入激素布地奈德的联合制剂（商品名为信必可都保）剂量为160/4.5 μg、80/4.5 μg，同样根据患者哮喘病情严重程度不同，按哮喘诊治规范选用相应剂量。此外临床观察发现，福莫特罗对乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩的保护作用比沙美特罗更强，二者对心率和QTC间期的作用没有差别，但福莫特罗更易引起手指振颤和血钾降低等全身不良反应，不过福莫特罗全身不良反应时间更短。巴布特罗（商品名帮备），是叔丁喘宁的前体药物，通过提高β2受体激动剂的吸水性和提高β2受体激动剂在首过效应中水解代谢时的稳定性，延长母体药物的作用持续时间。其疗效和作用持续时间与缓释型叔丁喘宁相似，可以持续24 h，是目前作用时间最长、唯一只用每日口服1次的β2受体激动剂，剂量为10 mg/片，口服每日1次，10 mg/次。但由于巴布特罗为口服制剂，其副作用发生率相对较高，因此目前临床上仍倾向于应用雾化吸入型LABA。丙卡特罗亦称盐酸普鲁卡地鲁（商品名为美普清），口服给药吸收良好，口服后40～60 min起效，120 min达峰值浓度，疗效可持续8～10 h，口服溶液5 μg/ml，片剂为25 μg/片，剂量为成人50 μg（口服溶液10 ml）/次，2 次/d 或1 次/d(睡前服)，6岁以上儿童25 μg（口服溶液5 ml）/次，2 次/d 或1 次/d（睡前服），6岁以下儿童1.25 μg/kg/次（口服溶液0.25 ml/kg），根据患者年龄、症状酌量增减。长效β2受体激动剂的副作用与短效β2受体激动剂相似，但发生率相对较低，最常见副作用为肌肉震颤、心悸、头痛、面色潮红等，高血压、甲亢、心脏病、糖尿病、妊娠早期应禁用或慎用。
四、β2受体激动剂的不良反应
1、β2受体的减敏现象
长期应用β2受体激动剂易发生减敏现象，主要表现是作用持续时间缩短，可降至初始作用时间的一半左右，其次是支气管扩张反应减弱，但对患者最大支气管扩张作用没有太大的影响。β2受体减敏的发生机制为：与β2受体激动剂结合的受体发生磷酸化，磷酸化后的受体与鸟苷酸结合蛋白部分解耦联，从而限制了受体的功能；随着激动剂作用时间的延长，出现受体扣押和受体内陷现象，使细胞表面脱磷酸受体部分丧失；激动剂还可通过cAMP途径调节基因的表达，影响β2受体的转录。临床上多数患者应用短效β2受体激动剂2周后，会出现不同程度的效能减低，但也有持续用药，甚至长达1年以上，并无减敏现象加剧者，这可能与β2受体多态性即16 和27 氨基酸编码改变有关。发生减敏现象者, 一般在停药1 周后可恢复正常。联合应用糖皮质激素可以避免减敏现象。
2、对气道高反应的影响
规律应用短效β2受体激动剂，在其药效作用消失后，可能会引起短暂的气道反应性增高。但使用LABA 后不会出现这种现象，目前造成这种作用差异性的原因还在研究之中。
3、导致哮喘恶化
规律应用β2受体激动剂可能会掩盖患者哮喘恶化的情况，从而延误对恶化的气道炎症进行干预。而长期规律的应用β2受体激动剂，会引起机体对更大剂量雾化吸入变应原的耐受，进而导致严重的迟发性哮喘反应，加重哮喘的炎症。故在治疗哮喘过程中不宜单独采用β2受体激动剂。
4、对心血管系统的影响
5、对骨骼肌的影响
β2 受体激动剂可激动骨骼肌慢收缩纤维的β2受体，最终导致胞浆内钙离子浓度下降，影响骨骼肌兴奋收缩耦联，抑制肌收缩张力，使收缩融合分离导致肌肉震颤。好发部位为四肢、面颈部，尤其是交感神经功能亢进者更易发生。吸入给药时肌肉震颤发生率较口服与注射给药低，有些病例开始用药时肌肉震颤十分明显，但随着用药时间延长，逐渐减轻或消失。
6、对代谢的影响
β2受体激动剂可引起血糖、血乳酸、丙酮酸的升高，并可出现酮体。糖尿病患者应用β2受体激动剂后可引起酮症酸中毒和乳酸酸中毒，β2受体激动剂还可使血钙、钾、镁、磷酸降低，进一步加重心律失常，应用过程中应注意监测。
五、β2受体的合理应用
β2受体激动剂的应用首选吸入给药，包括气雾剂、干粉剂和溶液等。短效β2受体激动剂是缓解轻至中度急性哮喘发作的首选药物，也可用于运动性哮喘，如每次吸入100～200 μg沙丁胺醇或250～500 μg特布他林，必要时每20 min 重复1次，1 h后疗效不满意者应咨询医师或去急诊。注意按需间歇使用，不宜长期单独应用。由于重度哮喘患者肺功能差，不适宜应用压力型定量手控气雾剂和干粉装置，可用其溶液经雾化泵吸入，同时雾化吸入适用于轻至重度哮喘发作的治疗。无法采用吸入给药者可选择口服片剂，应用时应注意不良反应。也可采用贴剂给药，如妥洛特罗，药物经皮肤吸收，可减轻全身不良反应，每天贴敷1次可维持24 h，使用方便。
长效β2受体激动剂与吸入糖皮质激素联合治疗具有协同抗炎和平喘作用，可获得相当于应用加倍剂量吸入糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性，减少较大剂量吸入糖皮质激素引起的不良反应，尤其适用于中至重度持续哮喘患者的长期治疗。
上一篇：
机械通气在重症哮喘中的作用
下一篇：
咳嗽变异性哮喘诊断和治疗
