评估SAD的诊断工具与生理参数

wjh

谢华
北部战区总医院 110016

   在医学上，直径小于2mm的小细支气管被称作小气道，其表面积是大气道的5000倍。小气道具有众多分支、大的横截面和缓慢的气流，且在疾病初期就易受损，导致气道阻塞。小气道疾病(SAD)与肺过度充气和空气滞留有关。有几种肺功能测试可以检测SAD的存在，即用力中等呼气流量、残气量(RV)、RV/总肺活量(TLC)比、功能残气量、通过体积描记法和振荡法获得的气道阻力以及单次呼吸脱氮试验。此外，高分辨率计算机断层扫描可以检测SAD。然而，这些技术均未被认定为明确的“金标准”，因此在实际评估时需综合运用多种方法[1]。
   一、SAD的临床检测方法
   当前可用于检测SAD的评估工具最简明扼要且全面的是Santus P团队的研究,概括如下图[2]。

   LEVEL 1：呼吸量测定法（肺活量）：肺活量/呼气流量
   小气道功能指标：FEV1/FVC或FEV1/VC；FEF25%-75%；FVC或VC
   肺活量是最常用的肺功能测试，它测量可以吸入/呼出的空气量和/或流量。肺活量测量，如FVE1和FVC，以及基于最大呼气流量的测量可能不是早期小气道疾病的可靠指标，FEV3/FEV6的可能是优选指标。
   优点:无创和易操作。
   缺点：重复性差、敏感性差、与炎症无关，仅反映肺部的整体功能[3]。
   （一）FEF25%～FEF75%指标的意义：小气道阻塞导致低肺容量时呼气量减少，在整个呼气流量-容积曲线中，可以在不同的时间间隔进行流量测量，以反映通过不同气道的气流。
   （1）FEF25%~FEF75%下降：随着肺容量的下降，病变的小气道在更早的时间和更靠近肺泡的地方塌陷，减少了呼气中后期可达到的最大呼气流量。
   （2）特征性的凹形流量-容积曲线：小气道阻塞导致低肺容量时流量减少，而高肺容量时的流量受影响小得多
   （3）小气道功能障碍典型表现：常规通气功能参数FVC、FEV1、FEV1/FVC正常；小气道功能参数MMEF、FEF50%、FEF75%至少有两项降至正常预计值的65%以下[4]。
   ● MEF75：FVC剩余75%时的最大呼气流量
   ● MEF50 ：FVC剩余50%时的最大呼出流量
   ● MEF25： FVC剩余25%时的最大最大呼出流量
   ● MMEF：FVC在75%和25%之间
   ● MEF25=FEF75；MEF50=FEF50=MMEF ；MEF75=FEF25
   FEF25-75和 FEV1/FVC的早期变化反映了小气道在早期肺功能受限的作用机制：小气道的重塑与丧失[5]。

   中国需要建立适用于不同年龄组的FEF50和FEF75参考方程，以便在临床实践中使用。通过对健康受试者数据进行分析，wang等团队建立了这些参考方程，并发现它们优于以前的方程。还发现这些方程可帮助诊断哮喘和COPD患者的SAD，但需要更多研究来验证其在呼吸道疾病诊断中的准确性[6]。
   （二）空气潴留和气道过早关闭被认为是评估和量化小气道阻塞的有用替代指标，RV和RV/TLC是有用且广泛接受的过度膨胀和空气潴留的衡量标准。Sermin 团队对1110名接受肺容量估计的患者进行了回顾性横断面研究，分析了FEV3/FVC与肺活量指标的关系。研究发现1-FEV3/FVC与小气道气体潴留和肺过度膨胀指标显著相关，可反映SAD及肺部病变[7]。
   （三）FEV3/FEV6是一种常规可用且可重复的肺活量测定指标，可用于评估当前和以前无COPD吸烟者的早期气流阻塞，SPIROMICS研究发现FEV3/FEV6降低与小气道病变相关，可预测COPD早期气流阻塞[8]。
   肺功能测试(PFT)的解释存在差异，因此huang等开发了一个计算机算法，验证结果显示算法符合临床医生解释约90%，提供了评估小气道功能障碍的敏感客观指标[9]。
   LEVEL 2 (1)肺容量和阻力之体积描记法（肺容量）
   体积描记法：检测肺容积最准确的方法，通过记录规定呼吸条件下的呼吸流速，提供患者休息时的呼吸数据，确定静态肺容量和气流阻力。残余容量与总肺活量的比值（RV/TLC）可以作为气体潴留和小气道功能障碍的标志[4, 8]。
   小气道功能指标：RV，RV/TLC，IC/TLC；sRAWTOT（特定的总气道阻力 ）
   优点：准确性、可重复性、与炎症密切相关。
   缺点：设备昂贵、占地面积大、无法广泛使用[10]。
   RV指标的意义：间接反映机体小气道的气体潴留，哮喘发作时，小气道提前关闭，使肺泡残气容积（RV）增加，小气道上皮受压，小气道外周阻力上升，因此通过体积描记法可以间接反映机体小气道的气体陷闭或气体潴留[11]。
   通过RV和RV/TLC评估小气道功能：RV和RV/TLC与小气道炎症程度密切相关，VC、TLC的正常范围一般为预计值的±20%，当RV为>占预计值的120%或RV/TLC为>的35%时代表存在小气道功能障碍[12]。
   LEVEL 2 (2)肺容量和阻力之脉冲振荡法
   小气道功能指标：X5 (FRes)、R5-R20
   脉冲振荡/强迫振荡技术：压力波被推入肺部，测量呼吸阻力，当出现大气道或小气道阻塞时，与健康个体相比，阻力增加到正常值以上。大气道阻塞使阻力均匀升高，与振荡频率无关，并且这种影响随着频率的增加而减弱。频率相关阻力被认为是小气道阻塞的一个特征，可以检测在正常的肺活量情况下小气道功能的细微变化，为早期诊断和监测气道疾病提供有价值的信息[3, 11]。
   优点：无创、易操作、敏感性高、不费力。
   缺点：未广泛使用、需要进一步研究[10]。
   脉冲振荡技术通过低频声传播更远的特性波评估小气道功能，所有示波仪都会产生3至35Hz的振荡声波，较高的频率传播距离较短（测量较大的气道），较低的频率传播更远（测量“总”气道功能），使用多个频率可以评估大部分支气管。脉冲振荡IOS可灵敏地评估小气道功能，R5-R20参数高于参考值上限（正常参考值：预期值的150%以内）可作为评估小气道功能障碍的指征[13]。
   IOS技术评估指标的临床意义见下表。

   LEVEL 2 (3) 通气异质性之SNBN2（一口气氮冲洗法肺内气体分布测试）试验
   惰性气体冲洗： 吸入纯氧以洗脱肺内的N2，并计算呼出的气体量；分析呼出的N2量并定量体积，氮冲洗法(MBW)使用肺清除指数(LCI)计算通气不均匀性，可被考虑用于小气道功能评估。MBW可分为单次呼吸氮冲洗法（SBWT）和多次呼吸氮冲洗法（MBWT）两种不同的技术[3, 13]。
   优点：可重复性、敏感性高[10]。
   缺点：未广泛使用、需要进一步研究[3]。
   单次呼吸氮气冲洗试验（ SBWT ）临床意义[14]：

   dN2：III项斜率
   小气道功能指标：Ⅲ相斜率、CV/CC、Sacin（腺泡 (远端气道) 通气异质性指数）、Scond（传导性通气异质性指数）
   LEVEL 2 (3)通气异质性之MBW
   分析III相斜率确定Sacin和Scond ，Scond和Sacin用于评估SAD和通气异常[15]，Scond正常值上限：0.037/L；Sacin正常值上限：0.130/L
   LEVEL 2 (4) 炎症：呼出气体NO浓度
   小气道功能指标：FeNO（呼出气 NO浓度）、CaNO（肺泡或腺泡区 NO 浓度）
   呼出气体NO：可以在正常呼吸时的一次呼气中测出，作为气道炎症的标志物。FeNO已被广泛用于哮喘的临床研究，但其在COPD中的应用还不太清楚，在哮喘和COPD中，有证据表明肺泡中的NO浓度升高，这表明FeNO可能是小气道功能障碍的一个标志[3]。
   目前临床上可用于小气道功能检测的炎症指标[16, 17]：

   LEVEL 3 :小气道功能检测的影像学技术[3]。
   （一）高分辨率CT
   HRCT是一种无创成像技术，可量化SAD的某些特征，如空气滞留和通气异质性由于HRCT只能估计直径为22mm的支气管的壁厚，该技术不允许直接评估小气道的异常，如气道壁增厚。
   1）HRCT小气道形态学可对SAD易感人群根据参考值范围进行初步评估。如曹雪团队选择第6级支气管和第9级小气道进行测量，气道改变的生物标志物参数为气管壁面积与总气管面积比值（WA（%）。研究发现性别、身高以及吸烟情况对 6、9 级的 WA（%）均无影响；WA（%）与年龄呈负相关关系：年龄越大 WA（%）越小，气管壁越薄；与正常人群比较，超重人群 6、9级 WA（%）均较高，该研究提供了6、9级WA（%）的参考值范围，以及小气道影像学生物标志物的确定，为易感人群的早期预防提供参考，为小气道相关疾病尤其是 COPD 以及哮喘等疾病的早期诊断以及形态学研究提供支持[18]。
   2）小气道CT表型能够准确反映COPD患者的病情严重程度。
   Tao 团队通过对3例不同小气道病变程度患者冠位CT图像进行分析[19]：（1）肺功能正常，伴空气潴留 ；（2）慢性支气管炎、肺气肿和肺大泡，伴明显的空气潴留；（3）COPD GOLD3期，双肺主要表现为功能性小气道疾病 。提出COPD的主要CT小气道表型如下：

   DLCO：肺一氧化碳弥散量；MDI：材料分解图像；Micro-CT：微计算机断层扫描技术；HRCT：高分辨率CT
   （二）超极化氦磁共振成像
   吸入超极化氦气后的磁共振成像（MRl）可以估计肺泡的大小和肺气肿，因此可以进一步了解共病的小气道受累情况，随着肺部气肿性破坏的增加，通气量逐渐变差。
   新研究显示，功能性肺MRI（PREFUL）在评估空间通气量方面的应用前景值得期待，Friedlander等通过对比重度哮喘患者与健康人群的通气缺陷百分比（VDP），探讨了哮喘患者对支气管扩张剂的响应和VDP与气道疾病指标的相关性。41名重度哮喘患者和7名健康人接受了多种检测，包括1H MRI、129Xe MRI、肺功能测试和渗透压测定，部分参与者在使用支气管扩张剂后进行了额外的CT扫描和1H MRI重复测试。结果表明，哮喘患者在使用支气管扩张剂前后的PREFUL VDP均显著高于健康对照组，并在用药后有所下降。此外，VDP与多项肺功能和SAD指标密切相关[20]。
   （三）核医学
   1）闪烁照相术：使用放射性示踪剂来获取器官的图像。已被广泛用于可视化和描述气道疾病的肺内药物输送。
   2）SPECT：三维核限制技术，涉及使用放射性示踪剂来突出器官/组织的某些特征，如小气道疾病的斑片状分布：肺部通气良好的区域、通气不良的区域（红）和不通气的区域及肺气肿。
   3） PET：另一种三维核成像技术，可以可视化放射性标记示踪剂的区域沉积。与SPECT相比，辐射更高，图像分辨率更高。
  （四） 呼吸功能成像：将三维计算建模与成像技术相结合，以创建患者特定的肺功能模型，可以提供内部气流分布、肺容量、肺叶容量、气道容量、气道阻力或肺叶灌注的测量，可以提供有关气溶胶沉积和治疗反应的信息。
   （五）吸气/呼气计算机断层扫描：一种自动技术，可对大、小气道进行定量分析，以帮助对COPD患者进行表型，正常实质的相对体积，持续的气道疾病和功能性气道疾病。
   牛媛团队对121例COPD患者进行了临床和CT资料的回顾性分析。根据2017年GOLD指南，将患者分为不同级别。使用CT数据分析平台得出了功能性SAD区域百分比(PRMfSAD％ )、肺气肿区域百分比（PRMEmph％ )、正常区域占比(PRMNormal％ )和平均肺密度比(MLDex/in)这四个指标。患者在CT检查后3天内进行了肺功能检查，比较了不同级别患者的肺功能和CT定量指标。评估了CT定量参数与肺功能参数的相关性，并进行了多元逐步回归分析。
   结果发现随着 COPD 严重程度的增加：吸气相和呼气相图像上肺气肿逐渐加重、双气相肺密度差异逐渐减小。提示双气相配准CT定量指标PRMfSAD％，能较敏感地评估COPD患者小气道病变情况。
   小气道成像技术的临床应用及优缺点[21]：

         MCID：最小临床意义变化值；DPM：疾病概率测定；PRM：参数响应映射
   最新的成像分析技术包括胸部CT、MRI、动态胸部X光、PET、超声和电阻抗断层扫描（EIT），能够帮助诊断肺部疾病。其中，胸部CT可用于分析肺部体积变化、气道病变特征以及肺血管和纵隔成分[22]。
   总之：当前可用于评估小气道功能的工具及指标主要如下：
   1.呼吸量测定法：MMEF、FEF50%、FEF75%至少有两项降至正常预计值的65%以下；
   2.体积描记法：RV>预计值的120%或RV/TLC>的35%；
   3.氮冲洗法： dN2、Scond和Sacin升高；
   4.脉冲振荡技术：R5-R20参数高于预计值150%；
   5.呼出气体NO浓度：FeNO200＞10ppb；CaNO升高＞5ppb；
   6.影像学。

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