影响哮喘控制因素之药物篇

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谢华
中国人民解放军北部战区总医院 110016

   近年研究发现,某些药物会导致或加重哮喘发作。所有由药物导致的哮喘发作统称药物性哮喘（又称药源性哮喘）。包括哮喘病患者由于应用某些药物诱发哮喘或使哮喘发作加剧,以及无哮喘病史的患者因使用某些药物后引起的哮喘。

   一、药物性哮喘的共同特征

   哮喘发病前有明确的用药史，哮喘的发作或加剧与用药有明确的时间关系，停药后经过积极治疗哮喘症状可有不同程度的缓解或自行缓解，再次使用该类药物后又可再次诱发哮喘。至今发现可能诱发哮喘发作的药物有数百种之多，其机制为药物反应和药物过敏两种类型。药物反应指因某些药物的药理机制而引起的哮喘反应，药物过敏指患者对某种药物产生不耐受或过敏反应[1]。

   二、常见的引起支气管哮喘发作的药物

   （一）非甾体抗炎药

   非甾体抗炎药能够抑制环氧化酶，进而抑制前列腺素的合成，发挥解热镇痛抗炎的作用。前列腺素合成减少后，其舒张支气管平滑肌的作用也减弱，由脂氧酶所介导的白三烯占了优势，可能会刺激支气管壁收缩发生痉挛而引起哮喘。常见的非甾体抗炎药有阿司匹林、安乃近、布洛芬、洛索洛芬、萘普生等药物。

   哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病患者使用阿司匹林出现哮喘称为阿司匹林哮喘（AIA），现在研究发现不仅仅出现哮喘，还可出现急性上、下呼吸道反应，称之为阿司匹林加重性呼吸系统疾病（ AERD），AERD是一种哮喘表型，患病率在2% 到25% 之间。轻度哮喘患者2%， 重度持续性哮喘患者25%[2]。同时，其他非甾体类抗炎药（NSAIDs）也有相同表现，称NSAID加重的呼吸系统疾病(N-ERD)[3]。关于机制，2021-2022年发表研究证实了脂质介质失调和肥大细胞活化的关键作用，并扩大了对嗜碱性粒细胞，巨噬细胞，纤维蛋白失调和15-脂氧合酶途径在疾病发病机制中的作用[4]。还有研究发现AERD中嗜酸性粒细胞源神经毒素(eosinophil-derived neurotoxin ：EDN)水平与哮喘控制状态相关，提示痰 EDN 水平可作为判断 AERD 患者哮喘控制状态的潜在生物标志物[5]。AERD 有遗传易感性[3],但与基因多态性的异质性有关，很难确定特定的基因变化[6]。

   （二） 直接释放介质的药物：包括含碘的放射造影剂、静脉麻醉剂、肌松药等。

   2.1含碘的造影剂:可直接刺激肥大细胞脱落颗粒，促进肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放组胺、缓激肽、白介素、白三烯等生物活性介质，引发支气管平滑肌剧烈收缩，导致哮喘或哮喘相关性的症状。在有过敏体质者容易发生，引起的哮喘可能持续数天。

   在临床工作中要仔细甄别碘过敏，81篇文章被纳入文献综述的结果表明: 在所谓的碘过敏个体中，缺乏证据支持含碘化合物之间的交叉反应[7]。

   2.2.肌松药和麻醉剂

   使用该类药物可能会出现组胺释放所致变态反应和明显的支气管收缩，抑制呼吸中枢。常见的药物有泮库溴铵、氯琥珀胆碱、阿曲库铵、

   （三）具有抗原性的药物:指一些生物制剂或者包含特异性的致敏原制剂，这类药物诱发的哮喘发作可能是即发性，也可能是延迟性。

   3.1抗菌药物

   引起过敏的药物包括：β-内酰胺类抗生素、磺胺类药物、大环内酯类抗生素、喹诺酮类药物、非甾体抗炎药、皮质类固醇、血管紧张素转换酶抑制剂、全身麻醉药、生物药物、抗癫痫药物等[8]。

   青霉素类是最常引起药源性过敏性支气管痉挛的药物，常伴发皮疹、瘙痒和血管神经性水肿。部分青霉素过敏患者对头孢菌素有交叉过敏反应，其它能引起哮喘的抗菌药物有地美环素(去甲金霉素)、甲硝唑、红霉素、灰霉素、新霉素、链霉素、氯霉素、林可霉素、磷霉素钠、利福平以及复方磺胺甲基异恶唑和环丙沙星、诺氟沙星以及抗真菌药等。

   吴增春对341例药源性哮喘进行统计分析,涉及82种药物，首位为抗菌药物、其次为心血管药物、中药和解热镇痛药，单药最多的是阿司匹林[9]。

   需要重视的是 β-内酰胺类抗生素是最安全和最有效的抗生素之一。许多患者报告对这些药物过敏，限制了它们的使用，导致使用广谱抗生素，增加了抗菌素耐药性和不良事件的风险。Shenoy等研究发现： 许多患者报告他们对青霉素过敏，但很少有临床意义的反应。在决定不使用青霉素或其他 β-内酰胺类抗生素之前，评估青霉素过敏是管理抗菌药物的重要方面[10]。

   3.2酶类、生物及血清制剂

   如尿激酶、凝血酶、胸腺肽等可作为异性抗原对机体构成刺激。

   3.3 静脉中药制剂

   静脉中药制剂包括双黄连、鱼腥草、痰热清、丹参等注射液等均有报道诱发哮喘。中药成分复杂，且常为经验性用药。哮喘患者应尽量避免此类静脉中药制剂。

   （四）影响受体的药物

   支气管平滑肌张力和肥大细胞释放过敏介质的过程受环磷腺苷cAMP和环磷鸟苷cGMP的比值（cAMP/cGMP）所调节。凡能增加该比值的药物，就能减少过敏介质的释放，松驰支气管平滑肌。反之，则使过敏介质释放增加，平滑肌收缩。

   4.1 β受体阻断剂

   β受体兴奋，可激活腺苷酸环化酶，催化环磷酸腺苷cAMP生成，当应用β受体阻滞剂时，环磷酸腺苷生成减少，cAMP/cGMP的比值降低，导致支气管哮喘发生。β受体被阻断剂可引起药物性哮喘，一般主要由非选择性β受体阻断剂引起，非选择性β肾上腺素受体阻滞剂对β1、β2受体均可阻断，阻断支气管平滑肌上β2受体可引起支气管平滑肌痉挛，诱发哮喘。常见的非选择性β肾上腺素受体阻滞剂有普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔等。

   目前的数据表明，全身和局部使用非选择性 β 受体阻滞剂导致哮喘恶化的风险超过其临床适应症的任何潜在益处。局部和全身处方的心脏选择性 β 受体阻滞剂与中度或重度哮喘急性发作的风险显着增加无关[11]。青光眼哮喘患者局部是否可使用 β 受体阻滞剂，Kido 等研究提示局部 β 受体阻滞剂不能明显引起哮喘发作。如果获得充分的知情同意，在没有其他治疗选择的情况下，给哮喘患者局部使用 β 受体阻滞剂可能是一种治疗选择[12]。

   4.2胆碱受体激动剂

   M受体兴奋，可使鸟苷酸环化酶活化，于是环磷酸鸟苷cAMP升高，cAMP/cGMP的比值下降，支气管平滑肌收缩。

   胆碱受体激动剂主要以毛果芸香碱为代表，由于可兴奋支气管平滑肌，引起支气管痉挛，口服制剂禁用。滴眼液慎用。

   4.3 H2 受体拮抗剂

   H2 受体拮抗剂容易使支气管平滑肌细胞内环磷酸腺苷（CAMP）浓度降低，哮喘患者可存在H2受体功能低下，使血中依赖性蛋白激酶（cAMP）降低，可诱发及加重哮喘。常见的H2 受体拮抗剂有西咪替丁、雷尼替丁等。

   （五）激发反射性支气管收缩的药物

   由于哮喘患者的气道有高反应性，所有的治疗气雾剂都有可能反射性地激发迷走神经介导的支气管收缩。

   5.1组胺及乙酰胆碱等药物，可引起支气管哮喘的发作，临床用于激发试验。

   5.2治疗哮喘的吸入药物，包括干粉吸入剂，气雾吸入剂,因为剂型的原因，在使用时可有少数患者出现哮喘加重的情况，被称为“矛盾性支气管治疗反应”。

   5.3超说明书的雾化吸入注射用抗菌药、祛痰药等，注射剂中常含有酚、亚硝酸盐等防腐剂，可诱发哮喘发作。

   5.4具有特殊气味的如乙酰半胱氨酸，具有硫磺气味，可引起支气管痉挛和呼吸困难。

   （六）影响平喘药代谢的药物：

   肝药酶诱导剂，可使激素等平喘药物代谢增加，清除半衰期缩短，可导致哮喘控制失控。但是肝药酶诱导剂并不是特定针对哮喘药物，只要经细胞色素P450代谢的药物，都会受到影响。如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和利福平等，可使肾上腺皮质激素类药物的代谢增加，可使地塞米松的消除半衰期缩短,使哮喘患者的病情失去控制。

   三、药物性哮喘的治疗原则

   对于药源性哮喘患者，最重要的是要避免接触可引起哮喘发作的药物或化学物质，合理使用抗喘药物。发生药源性哮喘时，应立即停用引起哮喘的药物，吸氧，给予静脉糖皮质激素治疗，同时进行平喘、抗过敏、抗炎及其他对症治疗。

参考文献

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