咳嗽、咳痰半年余，加重伴气促4月余（2023年第一期，第四部分更新，最新）

wjh

   病例编号：2023 01

   本期坛主：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科
         徐桂铃 医师 赵文驱 医师 肖冠华 副主任医师 赵海金主任医师 佟万成 主任医师
   病例提供：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科
         徐桂铃 医师 赵文驱 医师 肖冠华 副主任医师 赵海金主任医师 佟万成 主任医师

病例摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患者李某，女性，41岁。入院日期：2022-10-26。

   主诉：咳嗽、咳痰半年余，加重伴气促4月余。

   现病史：患者自诉2022年3月起闻见刺鼻气味或受凉后易出现咳嗽、间咳黄色黏痰，白天较夜间频繁，伴咽干、咽痒，无发热、畏寒，无盗汗、乏力，无气促、心悸等不适，多次于当地医院就诊治疗（具体不详），症状反复。2022年6月患者自觉症状加重，咳嗽剧烈时出现气促不适，自觉呼吸困难，快步走路、上6至7层楼梯亦可诱发咳嗽、气促，休息后可缓解，于当地医院就诊，考虑“哮喘急性发作”，予布地奈德福莫特罗（信必可都保，1吸 320.9ug 2/日）间断治疗2月余，自诉治疗后气促症状可缓解。2022年9月下旬，因未规律使用信必可而致咳嗽、气促发作频繁，再次于当地医院住院治疗，自诉外院胸片、胸部CT、肺功能检查未见明显异常（未见报告），诊断“支气管哮喘”，予对症治疗后症状仍不缓解，遂于10-24于我院门诊就诊，查血常规：白细胞总数 9.45×109/L ，嗜酸性粒细胞总数 1.38×109/L(↑)，嗜碱性粒细胞总数 0.12×109/L (↑)，中性粒细胞总数 5.45×109/L，胸片未见明显异常。10-25我院门诊行电子支气管镜检查示：1.主支气管：各级支气管可见多发结节状隆起，性质待明确；2.镜下所见符合肺部感染表现。现求进一步治疗，门诊以“肺部感染”将患者收入我科治疗。自发病以来，病人精神状态一般，体力情况一般，食欲食量一般，睡眠情况较差，体重无明显变化，大便正常，小便正常。

   既往史：1年前当地医院诊断过敏性鼻炎，具体诊疗不详。否认高血压、糖尿病、冠心病等病史，否认疾病以及外伤史，无痢疾、疟疾、病毒性肝炎及结核等传染病史。预防接种史不详。2012、2017年外院行剖腹产手术，无输血史，无药物、食物、花粉过敏史。

   个人史：生于江西省赣州市，久居本地，从事社区文化宣传工作，未饲养鸡鸭鹅等动物。无疫区、疫情、疫水接触史，营养中等，正力型发育，无烟酒嗜好。

   月经史：平时月经规则，初潮年龄15，30/3天，末次月经2022年09月28日。月经相关症状：月经量较少、无痛经史。

   婚育史：适龄结婚，配偶身体健康，育有1儿1女。

   家族史：父母健在，否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。

   入院查体：体温：36.2℃，脉搏：111次/分，呼吸：22次/分，血压：110/94mmHg。
呼吸规整，双侧对称，无三凹征；呼吸运动不受限，双侧语音震颤及呼吸动度对称；双肺叩诊呈清音；双肺呼吸音清晰，可闻及散在哮鸣音，呼气相延长，可闻及痰鸣音，无胸膜摩擦音。

   辅助检查：

    一、我院检验（2022-10-24）

   自然咳痰抗酸杆菌涂片（3次）未见明显异常。

   二、我院检查

   2022-10-25电子支气管镜检查：1.主支气管：各级支气管可见多发结节状隆起，性质待明确；2.镜下所见符合肺部感染表现。

   讨论：患者目前初步诊断是什么？需要进一步完善哪些检查？治疗方案？

wjh

病例摘要（第二部分）

   患者初步诊断：1.肺部感染；2.支气管哮喘；3.过敏性鼻炎。

   入科后继续完善相关检验检查：10-26血常规：白细胞计数 8.57×109/L ，嗜酸性粒细胞总数2.35×109/L (↑)，嗜碱性粒细胞总数 0.08×109/L (↑)，嗜酸性粒细胞百分数 27.4% (↑)，血红蛋白测定134g/L ，血小板计数 300×109/L ；总-IgE 1765.00kUA/L (↑)。肝肾功能、电解质、CRP、SAA、降钙素原、心肌酶谱、Pro-BNP、高敏肌钙蛋白、随机血糖、尿常规、粪便常规等检验结果未见明显异常。10-27抽吸痰涂片镜检未见细菌、真菌。培养：正常菌群。10-28抗酸涂片镜检阴性。10-28呼出气一氧化氮呼气测定（FENO）147ppb (↑)。

    2022-10-27 电子支气管镜检查（针吸活检.支气管刷）：1.主支气管、各级支气管可见多发结节状隆起，性质待明确。

   2022-10-28 肺通气功能检查：中度阻塞性通气功能障碍。2022-10-28 支气管舒张试验(通气功能测定2次) 患者通过储物罐吸入万托林400ug15分钟后FEV1增加4.8%，绝对值增加80ml。FVC增加7.3%，绝对值增加200ml。PEF增加15.2%，舒张试验阴性(-)。

   治疗方案：结合患者病史、症状、体征以及辅助检查，目前考虑为肺部感染、支气管哮喘，不除外变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）可能，暂予拉氧头孢（2g bid）抗感染，予布地奈德福莫特罗吸入及孟鲁司特改善气喘症状，辅以止咳、化痰、雾化平喘、护胃等对症治疗。

   讨论：患者下一步需要进一步做何种检查以明确诊断？

wjh

病例摘要（第三部分）

   进一步完善相关检验检查：诱导痰：嗜酸粒细胞比例 EOS% 85.00% (↑)；体液免疫、自身免疫性疾病抗体、ANCA相关抗体、真菌D－葡聚糖检测未见明显异常。10-28血曲霉菌抗原检测弱阳性，曲霉菌抗体、核酸检测阴性。10-29痰培养：正常菌群。11-02血常规：白细胞计数 WBC13.50×109/L (↑)，嗜酸性粒细胞总数 EOS 4.01×109/L (↑)，嗜酸性粒细胞百分数 EOS% 29.7% (↑)，血红蛋白测定 HGB 127g/L ，血小板计数 PLT 271×109/L；淋巴细胞亚群计数：B淋巴细胞CD3-CD19+ 16.10% (↑),B细胞绝对计数 CD3-CD19+# 402.18个/uL (↑)；肝肾功能、电解质、CRP、抽吸痰细菌、真菌、抗酸杆菌镜检未见明显异常。11-02肺泡灌洗液曲霉菌抗原阳性，核酸阴性；复查血曲霉菌抗体阴性。11-02肺泡灌洗液NGS：未查见阳性病原体。11-03抽吸痰培养：无真菌、细菌生长。

   2022-10-29 CT胸部平扫 1.右肺上叶前段实性小结节，考虑为炎性结节，Lung-RADS2类，建议年度随访；2.左肺上叶下舌段炎症，建议治疗后复查；双肺支气管壁增厚，考虑为支气管炎症，建议治疗后复查；右肺下叶后基底段钙化灶；3.右侧第6侧肋骨骨折伴骨痂形成；胸椎骨质增生。

            

   2022-10-31 局部切除、活检病理 送检（气管）组织被覆假复层纤毛柱状上皮，局部见鳞状上皮化生，部分呈乳头状增生，间质伴淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。诊断：（气管活检）支气管粘膜慢性炎伴鳞化。

                                    

   2022-11-01 电子支气管镜检查（针吸活检.支气管刷）：1.主支气管、各级支气管可见多发结节状隆起；2.镜下所见符合支气管粘膜炎症表现。

              

   患者血曲霉菌抗原检测弱阳性、肺泡灌洗液曲霉菌抗原阳性、血嗜酸性粒细胞和总-IgE明显升高，综合既往病史及相关检验检查，考虑ABPA诊断可能性大，合并肺嗜酸性粒细胞增多症、肺结节(右肺上叶前段实性小结节，Lung-RADS2类)。10-29开始予伏立康唑（200mgq12h）治疗，并监测血药浓度，患者自觉效果一般，11-02予甲泼尼龙（40mg qd 3d）改善气道炎症，11-03停用信必可，予倍泽瑞（2揿bid）改善症状，痰培养未查见阳性病原体，停用拉氧头孢；11-05激素减量至32mg。11-07复查血常规： WBC 14.73×109/L (↑), EOS 0.04×109/L , NEU11.21×109/L (↑),NEU% 76.1% (↑),EOS% 0.3% (↓),HGB 117g/L ,PLT 253×109/L；过敏原定量组合：户尘螨(d1) House dust mite_d1 0.63kUA/L (↑),粉尘螨(d2) House dust mite_d20.61kUA/L (↑),德国小蠊(i6) Cockroach,German_i6 0.39kUA/L (↑)；总-IgE T-IgE1393.00kUA/L (↑)。患者咳嗽、咳痰、气促症状较前明显好转，查体听诊双肺哮鸣音较前减轻，予办理出院带药，出院后继续服用伏立康唑、激素（目前30mg qd）治疗，激素每周减量10mg，3周后停药。但激素减量后，患者症状仍偶有反复，控制不佳。   
   2022-11-10患者第三次气管活检病理回报：（气管活检）慢性炎伴小灶性坏死，其内查见抗酸杆菌，考虑结核。因此，患者考虑ABPA合并支气管结核诊断明确。随访患者已返回江西，建议当地结核专治病院启动抗结核治疗，并嘱咐注意伏立康唑与抗结核药物之间的相互作用。经治疗后目前患者咳嗽、咳痰减少，气促不明显，病情控制稳定，已停用激素，规律用药中。    

   治疗前后血象和总IgE对比图：

        
        

wjh

病例摘要（第四部分）

   总结和点评：

   该患者为中年女性，既往有过敏性鼻炎病史，以咳嗽、咳痰与喘息为主要临床表现，双肺可闻及哮鸣音，呼气相延长，病程前期于积极抗哮喘治疗有效，病情好转后未规律用药，导致近期症状加重，符合哮喘特征，但患者间诉咳黄痰，以及双肺可闻及痰鸣音，此次外院经积极抗感染以及治疗哮喘后未见缓解，且外周血嗜酸粒细胞异常增高，这提示可能合并其他嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病（EPD）。入院后进一步完善相关检查，结果示血曲霉菌抗原检测弱阳性、肺泡灌洗液曲霉菌抗原阳性，血和痰嗜酸性粒细胞显著增高、总-IgE>1000kUA/L，FENO升高，胸部CT示双肺炎症以及支气管镜病理活检示支气管结核，综上考虑患者ABPA合并肺结核诊断明确。遂予伏立康唑加以甲泼尼龙改善气道炎症、吸入剂等治疗，患者症状及实验室指标较前明显好转。后加用抗结核治疗，激素逐渐减量并停用，病情控制稳定。

   EPD是指以气道和（或）肺（实质、间质、肺泡）和（或）胸膜腔嗜酸粒细胞增多为特征的一组异质性临床疾病，伴或不伴外周血EOS增多，常见与感染相关的包括寄生虫、病毒、细菌、结核、真菌感染等；变态反应性疾病多见哮喘、ABPA等；风湿性疾病包括EGPA等；肿瘤性疾病多见于血液肿瘤1。

   ABPA是EPD较为常见的一种疾病，由真菌烟曲霉对气道定植的过敏反应引起，主要影响哮喘和囊性纤维化（CF）患者，典型的临床表现包括哮喘控制不佳、复发性肺浸润和支气管扩张2-4，其他临床特征包括发热、咯血、不适和疲劳。偶尔患者没有症状，是通过对哮喘患者的定期筛查，诊断为ABPA4。哮喘中ABPA的患病率从3%到13%不等5。国际和国内均有比较明确的诊断标准6-8。本例患者表现为哮喘控制不佳，血曲霉菌抗原检测弱阳性、肺泡灌洗液曲霉菌抗原阳性，总-IgE>1000kUA/L，外周血嗜酸性粒细胞>0.5×109个/L，ABPA诊断的基本明确，治疗有效。但本病例血清烟曲霉sIgE水平并未升高，胸CT未见明确的肺部浸润和支气管扩张症，亦值得临床重视和鉴别诊断。

   本病例另一个显著特点支气管镜下多发结节性改变，临床表现并不典型，这与ABPA、肺结核典型特点并不一致。肺结核患者中发生ABPA的情况鲜有报道，其中在既往有肺结核病史的患者中发生的ABPA病例，也有被误诊为肺结核的ABPA病例9, 10。本例患者既往无结核病史，住院期间多次自然咳痰抗酸涂片镜检、抽吸痰抗酸涂片镜检均未查出结核分枝杆菌，肺泡灌洗液mNGS及Xpert检查均为阴性，最后经第三次支气管镜下病理检查才确诊合并肺结核，提示针对不典型表现更需仔细应对。另外本病例为年轻女性，无基础疾病，无特殊职业环境暴露史，ABPA合并肺结核如何发生，仍然值得深究。

   ABPA合并肺结核在治疗上需要注意的是，抗结核药物中的利福霉素类如利福平，是禁与伏立康唑联用。同时在联合用药时需密切关注肝肾功能的影响。

   总之，对于哮喘经积极治疗后控制不佳，外周血嗜酸性粒细胞及总-IgE异常增高，伴或不伴影像学异常，应高度怀疑EPD，并进行鉴别诊断，以免漏诊和误诊。

参考文献

1.广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心, 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心, and 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识. 中华医学杂志 2022; 102:21-35.

2.Agarwal R, Sehgal IS, Dhooria S, et al.Developments in the diagnosis and treatment of allergic bronchopulmonaryaspergillosis. Expert review of respiratory medicine 2016; 10:1317-1334.

3.Zhang C, Jiang Z, and Shao C. Clinicalcharacteristics of allergic bronchopulmonary aspergillosis. The clinicalrespiratory journal 2020; 14:440-446.

4.Agarwal R, Muthu V, Sehgal IS, et al.Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis. Clinics in chest medicine 2022;43:99-125.

5.Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, et al.Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis inpatients with bronchial asthma: systematic review and meta-analysis. Theinternational journal of tuberculosis and lung disease : the official journalof the International Union against Tuberculosis and Lung Disease 2009;13:936-944.

6.Saxena P, Choudhary H, Muthu V, et al. WhichAre the Optimal Criteria for the Diagnosis of Allergic BronchopulmonaryAspergillosis? A Latent Class Analysis. The journal of allergy and clinicalimmunology In practice 2021; 9:328-335.e321.

7.Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, et al.Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal ofnew diagnostic and classification criteria. Clinical and experimental allergy :journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology 2013;43:850-873.

8.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识(2022年修订版). 中华结核和呼吸杂志 2022; 45:1169-1179.

9.Purohit S, and Joshee V. A rare case ofcoexistence of allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) and activepulmonary tuberculosis- Role of CBNAAT in ABPA evaluation. The Indian journalof tuberculosis 2019; 66:418-419.

10.Min KH, Park SJ, Kim SR, et al. Coexistenceof allergic bronchopulmonary aspergillosis and active pulmonary tuberculosis.American journal of respiratory and critical care medicine 2011; 183:137-139.