反复咳嗽、气喘7年余，加重10天（2022年第十期，第四部分更新，最新）

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   病例编号： 2022.10

   本期坛主：西安国际医学中心医院呼吸内科 韩新鹏副主任医师 吴昌归主任医师

   病例提供：西安国际医学中心医院呼吸内科 韩新鹏副主任医师 吴昌归主任医师

病例摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患者赵某，女性，71岁，退休。入院日期：2021年8月14日

   主诉：反复咳嗽、气喘7年余，加重10天

   现病史：患者于2014年始反复出现咳嗽,多为刺激性干咳，夜间为著，偶有咳痰，痰液呈白色泡沫性痰，伴气喘、胸闷，有夜间憋醒，可闻及“哨鸣音”，多于季节变化、受凉及闻及刺激性气味后发作，就诊于“空军军医大学第二附属医院”，诊断“支气管哮喘”，予“布地奈德福莫特罗粉吸入剂 160ug/4.5ug 1吸 吸入 2次/日”治疗，咳嗽、气喘症状较前减轻，但仍有间断发作。2017年因哮喘发作就诊于“空军军医大学第一附属医院”，调整为“布地奈德福莫特罗粉吸入剂 160ug/4.5ug 2吸 吸入 2次/日”，上述症状可缓解，未再发作。2年前上述症状再次发作，给予口服强的松20mg可控制症状。此后上述症状反复多次发作，平均每年住院治疗3次。10天前患者受凉后再次出现咳嗽、咳痰，痰为黄色粘痰，量多易咳出，无发热、盗汗、胸痛等不适，自行加用“布地奈德福莫特罗粉吸入剂 160ug/4.5ug 1吸/日”效不佳，5天前出现气短，活动耐力下降，平地行走50m即需停下来休息，有夜间憋醒，自行加用“孟鲁斯特钠片”，气短较前稍减轻，但未完全缓解，为求进一步诊治就诊于我院，以“支气管哮喘”收住我科。自发病以 来，病人精神状态一般，体力情况一般，食欲食量较差，睡眠情况一般，体重无明显变化，大便正常，尿量减少。

   既往史：对“青霉素、头孢类、阿奇霉素、茶碱类、土霉素、茶碱、牛奶”等多种药物、食物过敏；5年前行“肾透明细胞癌”手术（具体不详）。

   个人史：久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史。

   婚育史：适龄结婚，配偶身体健康。

   家族史：否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。

   入院查体：体温36.5℃，脉搏80次/分，呼吸22次/分，血压128/78mmHg。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛，双侧呼吸动度对称一致，语颤对称一致，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。腹平软，右侧腰背部可见一手术瘢痕。余查体阴性。

   辅助检查：

   血常规+超敏C反应蛋白：白细胞计数 5.39×10^9/L，中性粒细胞比率62.90%，嗜酸细胞比率 11.90%，中性粒细胞计数3.39×10^9/L，嗜酸细胞计数 0.64×10^9/L，超敏C反应蛋白0.67mg/L。

   免疫球蛋白E：免疫球蛋白E测定 1459.00IU/ml。

   痰液白细胞分类：嗜酸细胞比率 70.00%。

   电解质6项、心肌酶系列、肾功五项、肝功12项、血糖、凝血六项、传染病四项、降钙素原、尿粪常规未见异常。

   心脏超声：房间隔中央部菲薄；主动脉硬化；左室舒张功能减低，收缩功能正常；彩色血流示：房水平未见明显左向右分流；二尖瓣返流（少量）；三尖瓣返流（少量）。

肺功能提示：中重度阻塞性肺通气功能障碍，RV、RV/TLC正常，肺弥散功能正常。舒张试验：FEV1提高 0.22升，改善为（22.8%）阳性。

   胸部CT

   问题：该患者近年来反复气喘发作，原因是什么？还需行哪些检查？

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病例摘要（第二部分）

   补充检查

   呼出的一氧化氮（FENO）：

   病原学检查：真菌D-葡聚糖检测、半乳甘露聚糖、曲霉菌IgG抗体检测正常。

   痰培养及鉴定：正常菌群。

   免疫学指标：

   ANCA：c-ANCA 阴性 p-ANCA阴性PR3 阴性 MPO 阴性

   自身抗体系列：ANA：1:32，其余指标均阴性

   食入物变应原IgG筛查

   吸入物变应原IgE筛查未见异常。

   问题：根据现有患者症状特点及实验室检查，是否已经确诊，下一步诊疗方案是什么？

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病例摘要（第三部分）

   治疗方案：

         2021-08-14至2021-08-19    甲强龙 40mg

         2021-08-20 至2021-08-24   醋酸泼尼松片 20mg

         余舒张支气管等对症治疗后，8-24日好转出院。

         出院后：醋酸泼尼松片 20mg 1次/日（08-27减至10mg 1次/日）

              布地格福  2吸 1次/12小时

              孟鲁司特钠 10mg口服  1次/晚

   转归：1月后再次出现咳嗽、咳痰，痰为白色粘痰，量多不易咳出，伴胸闷、气短明显；故再次住院治疗。

   血常规+超敏C反应蛋白：白细胞计数 5.92×10^9/L，中性粒细胞比率90.60%，嗜酸细胞比率 0.80%，中性粒细胞计数5.36×10^9/L，淋巴细胞计数 0.45×10^9/L，超敏C反应蛋白0.62mg/L。   

   电解质：钾 3.71mmoL/L，钠 147.20mmoL/L，氯 107.90mmoL/L，钙 2.24mmoL/L。   

   心肌酶系列+超敏C反应蛋白：肌酸激酶 75.00U/L，肌酸激酶-MB同工酶 23.00U/L，乳酸脱氢酶 328.00U/L，α-羟丁酸脱氢酶261.00U/L，超敏C反应蛋白 8.90mg/L。

   NT-ProBNP：B型前脑尿钠肽检测 164.30pg/mL。

   心肌损伤三项：肌酸激酶-MB同工酶 1.95ng/mL，肌钙蛋白T 15.61pg/mL，肌红蛋白 29.07ng/mL。

   免疫球蛋白E：免疫球蛋白E测定 1234.00IU/ml。

   真菌D-葡聚糖检测、半乳甘露聚糖、曲霉菌IgG抗体检测正常。

   痰培养及鉴定：正常菌群。

    鼻窦CT：

   最终诊断及治疗：难治性哮喘

   诊断依据：

　　     1.为使哮喘控制到轻至中度水平，该患者过去2年中超过50%的时间使用口服糖皮质激素。2.每天需要支气管扩张药，ICS+LABA+LAMA，同时间断使用白三烯拮抗剂（孟鲁斯特钠片）3.持续性气流阻塞。4.每年平均住院治疗3次。

   治疗方案：

   奥马珠单抗450mg，此后患者规律予奥马珠单抗治疗每2周1次，共治疗20次。

   布地格福  2吸 1次/12小时

   孟鲁司特钠 10mg口服  1次/晚

   预后：

   1月后气短症状明显好转，咳嗽、咳痰消失。

   3月后无明显胸闷、气短；停用孟鲁司特，布地格福调整为1吸、2次/日

    现患者一般情况良好，无特殊不适。

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病例摘要（第四部分）

    专家点评

   此病例经常规治疗症状控制不佳，长期使用全身糖皮质激素，但仍然不能有效控制症状，诊断为难治性哮喘。该患者同时无法耐受高剂量激素带来的副作用，根据病情及指南建议，给予抗lgE单抗奥马珠单抗治疗，在治疗近1年后，哮喘控制良好，肺功能及FeNO检查结果有所好转。因此，对于高IgE的重症或难治性哮喘患者，应用奥马珠单抗治应是一种重要的选择。

   抗IgE或奥马珠单抗用于治疗重症哮喘，具有改善气道炎症的作用。一项针对16例重症哮喘患者的研究发现，当FeNO和痰嗜酸性粒细胞的百分比被用作下气道炎症的指标时，鼻黏膜中CD20 B细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞数量之间存在正相关。给予奥马珠单抗后有12例哮喘症状得到改善。而且奥马珠单抗给药前，FeNO和鼻腔组织中的嗜酸性粒细胞水平是哮喘治疗反应的预测因素。提示上、下气道炎症与奥马珠单抗治疗反应存在密切关联。

   临床如何评估奥马珠单抗治疗疗效呢？一项随机对照研究纳入50例成人过敏性重症哮喘患者，根据基线总IgE水平，将患者分为2组(组1:30-300IU/ml；组2:700-2000IU/ml)，并按2:1随机接受奥马珠单抗或安慰剂治疗12-14周。结果显示，安慰剂组患者血清游离IgE水平在16周内保持平稳不变，而奥马珠单抗组不论IgE水平高低，首次给药后游离IgE水平2周内迅速下降，且在治疗期间维持低水平。从疗效上来看，奥马珠单抗治疗后4-8周可看到无论是症状评分、肺功能还是急救药物，这些疗效指标都得到改善，但临床证据显示这种改善在12-16周后达到稳定。对2项多中心、随机双盲对照III期研究进行汇总分析发现，只有61%的16周应答患者会在第4周应答，因此，奥马珠单抗治疗4个月左右评估更能准确反映疗效。

   奥马珠单治疗时长亦是临床关注的重要问题。一项中国真实世界研究，纳入2010年1月至2019年1月在台湾省台中荣民总医院124例重度过敏性哮喘患者，旨在探讨奥马珠单抗长期和短期治疗对重度过敏性哮喘(SAA)的影响。其中110例接受至少10个月(长期治疗组)，14例患者在治疗4个月后停用奥马珠单抗(短期治疗组)，两组患者随访12个月。患者的总体平均年龄为60.8±15.7岁，其中一半以上为男性(67/124，54.0%)且从未吸烟(82/124，66.1%)。根据哮喘控制测试(ACT)评分，总体患者和长期治疗组患者哮喘控制水平显著提高；另外与基线时相比，总体患者和长期治疗组患者在1年的随访期内OCS使用频率显著降低。所以，奥马珠单抗长期治疗较短期治疗哮喘控制更好、OCS使用更少。ERS 2020大会公布了一项长达12年研究，该研究纳入希腊4个地点的哮喘诊所接受奥马珠单抗治疗至少8年的患者45例。在治疗前、治疗第一年中的每6个月和之后的每年检查并记录患者肺功能、哮喘控制(ACT)，结果显示奥马珠单抗治疗12年，哮喘症状控制持续稳定，自第二年起急性发作率持续趋于零。

   近年来，FeNO被认为是生物治疗(单克隆抗体)有效性的预测因子。研究发现，FeNO能够识别奥马珠单抗治疗的反应性。GINA指南还证实，FeNO≥20ppb，与血液嗜酸性粒细胞≥260/ul、过敏原驱动症状和儿童哮喘发作相关，预测抗lgE生物治疗的良好反应。随后亦有一些研究支持FeNO作为奥马珠单抗疗效的良好预测因子，但现实世界中FENO对奥马珠单抗的预测作用仍值得进一步探讨。

   总之，难治性（重度）哮喘是临床的热点和难点问题，其发生机制复杂，对药物的治疗反应较差，治疗十分困难。由于哮喘的异质性，增加了哮喘治疗的难度，对于不同表型的哮喘，需要用不同的治疗强度和不同的治疗策略，以改善重度哮喘的控制率。本病例为抗过敏治疗的成功案例，奥马珠单抗显著降低了重度哮喘发作率，改善了生活质量，值得临床重视。

参考文献

1.MakotoK, et al.,J Asthma. 2020;57(1):71-78.

2.ZielenS, et al. Int Arch Allergy Immunol. 2013;160(1):102-10.

3.BusseW, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108:184-90

4.Li J,et al.Allergy Asthma Immunol Res. 2016;8(4):319-28.         

5.SlavinRG, et al. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123(1): 107-113.

6.HuangWC, et al.J Clin Med.2021;10(4).

7.Andriana Papaioannou, et al. ERS 2020. PA2226