新冠病毒感染与哮喘

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刘春涛
四川大学华西医院（四川成都610041）

   新冠病毒感染（COVID-19）已经在全球肆虐了将近两年，目前欧美、非洲、印度、俄罗斯等国家的疫情仍未完全遏制，中国采取了坚决的防控措施，在武汉疫情爆发之后取得了阶段性的成果，但仍不断有输入病例及零散的本土感染病例的报道，特别是6月底以来以南京禄口机场为源头，新冠病毒delta变异株感染波及全国二十多个省市，再一次给我们敲响了警钟。新冠疫情使全球防疫系统和卫生保健系统面临着前所未有的挑战，并对各个国家和地区的政治、经济、军事格局及民众的日常生活产生了巨大的影响，这种影响广泛而深远，据估计至少要延续到5年以上。

   新冠病毒感染主要引起新冠肺炎，众所周知上呼吸道病毒感染是诱发哮喘控制不佳以至急性发作的重要原因，新冠感染是否会加重哮喘病情，哮喘患者在新冠疫情中是否属于高危人群？此外，新冠疫情时代应当采取什么样的诊断技术、治疗方案、给药途径和管理计划，以尽可能减少哮喘患者和医护人员被感染的几率？各国呼吸学界对此极为关注并进行了广泛的研究，部分问题已达成共识，但仍有诸多不清楚、不确定之处。Luciana Kase Tannoa等人于2020年4月～6月针对全球过敏反应专业医生进行了一次基于网络的在线问卷调查[1]，共有来自78个国家的635名变态反应科医生完成调查。调查结果显示，大多数医生报告没有新冠肺炎影响的过敏性疾病患者的流行病学数据，28.7%的受访者接触过核酸检测呈阳性但无新冠肺炎症状的过敏性疾病患者，37%的受访者诊治过过敏性疾病患者罹患有症状的新冠肺炎。大多数参与者报告说，在各种过敏性疾病患者中，发生症状性新冠肺炎者不到1%。大多数受访者认为，过敏患者感染新冠肺炎病毒乃至出现重症如严重急性呼吸综合征的风险并未增加。关于抗过敏药物对新冠肺炎流行率的影响的问题，最常见的回答是“我没有数据/我不知道”，但62.4%的参与者发现抗过敏治疗对新冠肺炎表现没有影响。这份报告发表于2021年1月，调查对象局限于变态反应专业医生，没有关于哮喘的直接数据，且多为医生的个人经验和观点，缺乏流行病学资料的支持，对于阐明新冠与哮喘的关系帮助不大。

   了解新冠肺炎对艾滋病毒感染者造成的直接和间接风险，以及减轻这些风险的最佳方法，是患者和医疗保健专业人员及医疗卫生机构在新冠肺炎大流行期间采取科学、理性的哮喘管理方法的前提。2020年9月来自英国牛津大学的Boyce等人对哮喘和COVID-19的相关证据进行了总结并提出了管理建议[2]，该文复习了截止2020年4月的139篇文献，旨在评估新冠肺炎对哮喘患者风险的影响及管理策略的考虑。这是迄今关于新冠疫情和哮喘防治管理最全面的综述，我们在这篇文章的基础上，通过复习包括各国指南在内的新近文献，试图回答以下问题：

   （1）哮喘人群是否感染新冠肺炎的风险增加？

   目前，关于哮喘与新冠肺炎的数据主要来自2019～2020的数据，且基本来自住院患者，而这些病例仅代表数千万新冠患者的“冰山一角”。2020年5月1日发表的一篇综述指出，根据美国和中国的数据，新冠肺炎患者的哮喘患病率可能低于一般人群水平。[3]有人推测这可能是由于诊断不足、编码不良、哮喘患者的免疫反应不同或吸入皮质类固醇的保护作用。此外是否与ACE2表达的差异有关也一直是一个有争论的话题，部分研究认为哮喘患者的ACE2表达较低，可能对新冠肺炎有保护作用，但另外的研究却发现哮喘患者和健康对照之间的ACE2表达没有差异。[4,5]

   2020年在对166家英国医院进行的前瞻性观察队列研究中（n=16 749），14%的新冠肺炎住院患者患有哮喘，而英国的哮喘发病率为12%。[6]而美国的一项前瞻性队列研究中，1 150名因新冠肺炎入院的成年人中8%的病例患有哮喘，与美国哮喘患病率（成年人为7.7%）大致相当。[7]但美国另外一些小样本的研究中，新冠肺炎检测呈阳性的人群中哮喘患者占比从17%到27.3%不等。由于研究结果的不一致，不同机构对新冠肺炎队列中与哮喘患病率相关的数据有不同的解释，加拿大胸科协会发表的声明认为哮喘人群感染新冠肺炎病毒的风险并没有增加。[8]英国胸科协会表示，哮喘是否是新冠肺炎及其相关并发症的风险因素尚不清楚。[9]

   目前在全世界多个国家和地区普遍开展了新冠核酸和抗体的检测，WHO报道截止2021年7月29日，全球确诊病例已接近2亿，在这样大的人群中哮喘患者的比例究竟占到到少？患病率是否高出平时水平？哮喘对新冠病毒感染到底是保护因素还是危险因素？遗憾的是尚未见大样本量的分析，因此迫切需要开展设计良好的研究，量化哮喘人群中新冠肺炎感染的风险，以及可能导致该风险的各种临床和社会因素。

   （2）罹患新冠肺炎是否会加重哮喘病情？

   哮喘患者感染新冠肺炎后病情是否加重的数据主要来自住院患者，样本的代表性不足，且临床上很难区分新冠肺炎症状和哮喘恶化。一项大型英国队列研究（n=17425445，预印本）发现，在调整了年龄、性别和共病后，哮喘患者感染新冠肺炎后的住院死亡风险增加，其中近期口服皮质类固醇者的风险更高（调整后的HR 1.70，95% CI 1.48至1.96）[10]。皮质类固醇的使用本身就是反映哮喘严重程度的指标，因此尚不清楚这类患者死亡率增高是因为哮喘病情的严重性还是与皮质类固醇本身有关。有证据表明，中重度哮喘，特别是那些需要连续或频繁口服激素、接受生物疗法治疗的哮喘，在感染新冠肺炎后病情加重的风险增高。[11]

   （3）哮喘人群是否因新冠肺炎导致的管理中断而处于高风险？

   新冠期间由于政策的限制、患者畏惧到医院就诊以及药物获取的不便等因素，哮喘的长期管理必然会受到影响。缺乏正规管理的哮喘可能会加重而住院，而住院可能会增加患者对医疗机构环境的接触，从而增加感染风险。[12]医疗卫生资源大量投入到新冠防控中，也会挤占哮喘患者的医疗资源，这一点在社会弱势人群中更为明显，而不能充分享有医疗保健资源的弱势人群新冠肺炎的发病率本身就高于一般人群。

   大多数国家的防疫政策要求尽可能居家，减少社交接触。由于更多的时间呆在家里，一些群体接触二手烟的机会将会增加，有可能增加哮喘儿童和成人的发病率，尤其是在条件较差的社区。关闭学校对哮喘儿童的影响仍有待观察，数据显示关闭学校会增加儿童肥胖的风险，可能会导致哮喘恶化。[13]注意力障碍与更严重的哮喘发病率有关，患有此类疾病的哮喘儿童可能特别容易受到关闭学校的影响。[14]

   （4）新冠肺炎流行期间如何管理哮喘人群？

   哮喘的症状包括气紧和咳嗽，可能与新冠肺炎的早期症状混淆，但新冠肺炎随后可能发展为更明确的症状。如果不确定，建议上述患者联系医疗保健机构。

   近年来各国指南均强调哮喘的诊断必须具备气流受限的客观证据，美国呼吸技术和生理学协会（ARTP）指出，呼吸测试中大部分项目需要用力呼吸，可能会产生咳嗽，因此所有呼吸测试都被视为产生气溶胶的操作（AGP），并假设所有患者都可能患有COVID-19，因此需要佩戴全套个人防护设备，并进行适当的感染控制和空气净化。[15]在我国，进行肺功能检查前大多数医院还需出具3～7天核酸检测阴性的报告，导致肺功能检查的效率大大降低，患者不愿意或不能接受肺功能检查，会直接影响疾病的准确诊断和及时的病情评估。关于呼出气一氧化氮检测是否会传播病毒，目前尚未见报道。居家的哮喘患者仍建议常规监测呼气流速峰值（PEFR），但其他人员应至少相隔6英尺外，最好在另一个房间。

   尽管目前新冠肺炎对哮喘人群的直接风险存在不确定性，但如果管理不善，新冠肺炎会中断正常的医疗活动而对所有哮喘患者构成间接风险，包括获得和坚持药物治疗的问题、就医和检查、治疗设施导致新冠病毒接触机会增加、由于控制疾病传播的限制而对身心健康造成的挑战。各个国家的指南均建议患者尽可能好地管理自己的哮喘，以降低患COVID-19.的风险。加拿大[16]、英国[17]均建议疑似或确诊新冠肺炎的哮喘患者的继续遵循哮喘行动计划，如有哮喘发作，继续使用哮喘药物，并呼叫急救服务，在第一时间告知医护人员该患者有新冠肺炎症状。对于住院患者，英国胸科协会提出“最大患者接触-最小工作人员接触”的原则，尽可能减少医护人员与患者的接触。[17]应根据新冠肺炎风险的高低和哮喘病情的轻重，评估患者是来院就诊还是通过远程医疗系统就诊。近年来对哮喘远程医疗进行了大量研究，但结果并不一致。总体而言，远程医疗的效果并不劣于面对面的医疗，特别是对病情较重的患者及儿童和青少年哮喘，基于数字化的远程医疗干预可能带来显著益处。[18]在新冠流行期间，面对面的就诊将大幅度减少，远程医疗和各种网络问卷将发挥重要作用。

   英国NICE和美国的CDC一致认为，包括生物制剂在内的哮喘药物应继续正常使用。[11,19]吸入激素似乎对新冠肺炎有保护作用，但证据尚不充分。新冠流行期间各个指南均推荐继续使用吸入激素，在急性发作时口服激素。没有证据表明接受生物疗法治疗的哮喘患者对新型冠状病毒的免疫反应会受损，对新冠病毒的易感性会增高，因此包括GINA在内的多个学术组织建议在新冠肺炎大流行期间，对生物治疗表现出明确疗效的哮喘患者继续进行生物治疗，包括Omalizumab、Mepolizumab、Benralizumab、Reslizumab和Dupilumab，有报道Omalizumab可能具有潜在的抗病毒感染作用。停止使用生物制剂可能会导致哮喘恶化的更高风险，急诊就医和住院的更高概率，这些本身就是新型冠状病毒暴露/感染的风险因素。[20]

   有人认为定量气雾剂（MDI）可能会使新冠病毒烟雾化，从而增加传染的风险，但英国NICE指南表示气溶胶来自喷雾器室中的液体，不会携带患者体内的病毒颗粒，因此鼓励继续使用，[20]当然也有人建议儿童应该改用其他类型的吸入器[13]。雾化吸入是哮喘急性发作期常用的给药方式，在新冠流行期间，建议对轻度/中度急性发作采用使用MDI加储雾罐，如果必须采用雾化给药，驱动雾化装置应使用最小氧气流速。[21]

   哮喘患者的自我管理和自我教育干预在减少新冠病毒接触的背景下显得尤其重要。自我管理对于改善哮喘控制的作用是毋庸置疑的，目前自我管理工具越来越多地以数字干预的形式出现，老年人或经济条件差的群体在获得或使用这类便携式电子化产品方面可能存在一些障碍，有必要针对这些特殊人群开发更为经济适用的智能化产品。

   过敏性/非过敏性鼻炎是哮喘最常见的合并症，新冠肺炎患者可能首先表现为上呼吸道症状如流鼻涕、喉咙痛、鼻塞、疼痛，个别患者出现嗅觉和味觉突然减退甚至完全丧失，上述症状部分可能和鼻炎症状重叠或混淆。另一方面，过敏性鼻炎患者常有打喷嚏、流鼻涕和咳嗽等症状，可能通过气溶胶将病毒传播给其他人。因此，良好地控制鼻炎，减轻症状，既能够改善哮喘的控制，也有助于减少新冠病毒的传播。欧洲过敏与呼吸道疾病研究和教育论坛（EUFOREA）强烈建议季节性过敏性鼻炎（SAR）患者保持社交距离，打喷嚏或说话时佩戴口罩避免形成气溶胶，随身携带备用口罩和纸巾，使用后安全装订。SAR患者可能是强有力的病毒传播者，应尽可能进行新型冠状病毒病毒检测。SAR的治疗最好尽早开始，并在相关的花粉季节定期使用。除全身性皮质类固醇外，包括鼻喷激素在内的常规治疗均可采用，鼻喷激素并不会降低免疫力，事实上有利于鼻腔粘膜结构和功能的正常化，在体内不会对粘膜纤毛清除率产生不利影响，甚至有初步数据表明，某些皮质类固醇如环索奈德和莫米松，有可能抑制冠状病毒的复制。应继续对患有严重哮喘和伴有鼻息肉的严重慢性鼻-鼻窦炎的患者进行抗IL-5的生物治疗。不推荐使用全身性皮质类固醇，以避免对人体免疫系统的抑制作用。[22]

   变应原特异性免疫治疗（AIT）是针对过敏性哮喘和鼻炎的“对因治疗”， EUFOREA提出，只要没有诊断为新冠肺炎感染，应继续进行过敏原特异性免疫治疗（AIT），但不推荐启动新的AIT治疗。为了减少就诊，可以考虑将皮下免疫疗法（(SCIT）暂时或永久改为舌下免疫疗法（SLIT）。

   2021年修订的《全球支气管哮喘防治指南（GINA）》基于现有证据提出了新冠疫情下哮喘诊断、治疗和管理的建议[23]。其要点包括：

   （1）新冠肺炎并不会增加控制良好的轻中度哮喘患者的病情和急性发作，控制良好的哮喘患者的COVID19相关死亡率也不会增加，但需要使用OCS或重症住院的哮喘患者死亡率增加。疫情期间哮喘急性发作发生率没有增加的原因并不完全清楚，可能与勤洗手，戴口罩和保持社交距离而减少呼吸系统感染有关；

   （2）药物治疗：维持当前治疗（不因新冠而改变包括口服激素在内的治疗方案）；ICS对于新冠的保护作用证据有限；除危及生命的急性发作，应避免雾化治疗，推荐pMDI+储雾罐；

   （3）对哮喘管理的建议：达成并维持良好哮喘控制，包括症状控制和减少风险，减少对OCS的需求；强化自我管理，包括提升患者应对症状恶化和加重的能力（增加缓解药的使用，OCS的正确使用等）；

   （4）哮喘管理与感染控制：避免确诊/疑似病例行肺功能检查（包括PEF监测）；避免产生气溶胶的操作（雾化，氧疗，诱导痰，机械通气等），严格感控措施；

   （5）除非对疫苗组分过敏，推荐接种。即使过敏性哮喘患者也推荐接种。

   GINA2021的建议对于新冠疫情下的哮喘诊断、治疗和管理无疑具有重要的指导作用，其中大部分建议是建立在比较明确的循证医学的基础上，但部分建议是否合理，是否适合于中国目前新冠已经取得阶段性控制、大部分地区为低风险地区的情况，尚有待进一步研究。


参考文献
1. Luciana Kase Tannoa,Pascal Demoly,Bryan Martine,et al.Allergy and coronavirus disease (COVID-19) international survey: Real-life data from the allergy community during the pandemic.World Allergy Organization Journal (2021) 14:100515
2. Jamie Hartmann- Boyce,James Gunnell,Jonny Drake,et al.Asthma and COVID-19 review of evidence on risks and management considerations BMJ Evid Based Med 2020 Sep 3;bmjebm-2020
3. The Lancet Respiratory Medicine. Reflecting on world asthma day in the era of COVID-19. The Lancet Respiratory Medicine 2020;8:423.10
4. Jackson DJ, Busse WW, Bacharier LB, et al. Association of respiratory allergy, asthma, and expression of the SARS- CoV-2 receptor ACE2. J Allergy Clin Immunol 2020;146:203–6.1 1–13
5.Bradding P, Richardson M, Hinks TSC, et al. Ace2, TMPRSS2, and furin gene expression in the airways of people with asthma- implications for COVID-19. J Allergy Clin Immunol 2020;146:208–11.
6. Asthma statistics | British lung Foundation.
7. Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. The Lancet 2020;395:1763–70.
8. Licskai C, Yang CL, Ducharme FM, et al. Position statement from the Canadian thoracic Society (CTS) asthma assembly Steering Committee addressing therapeutic questions to help Canadian physicians optimize asthma management for their patients during the COVID-19 pandemic asthma Management- Genera.
9. British Thoracic Society. COVID-19: information for the respiratory community | British thoracic Society | better lung health for all 2020
10. Williamson E, Walker AJ, et al. OpenSAFELY: factors associated with COVID-19- related Hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients.
11.CDC. People with moderate to severe asthma. CDC, 2020.
12. Shaker MS, ppenheimer J, Grayson M, et al. COVID-19: pandemic contingency planning for the allergy and immunology clinic. J Allergy Clin Immunol 2020;8:1477–88.
13.Abrams EM, Szefler SJ. Managing asthma during coronavirus Disease-2019: an example for other chronic conditions in children and adolescents. J Pediatr 2020;222:221–6.
14.McQuaid EL, Weiss- Laxer N, Kopel SJ, et al. Pediatric asthma and problems in attention, concentration, and impulsivity: disruption of the family management system. Fam Syst Health 2008;26:16–29.
15. ARTP. COVID19.
16.Abrams EM, Jong GW, Yang CL. Asthma and COVID-19. CMAJ 2020.  17.Asthma and allergy Foundation of America. coronavirus (COVID-19): what people with asthma need to know | asthma and allergy Foundation of America 2020.
17.British Thoracic Society. Guidance during the Covid-19 pandemic for adults.
18.Shaker MS, Oppenheimer J, Grayson M, et al. COVID-19: pandemic contingency planning for the allergy and immunology clinic. J Allergy Clin Immunol 2020;8:1477–88.
19.NICE. Overview | COVID-19 rapid guideline: severe asthma | guidance. NICE, 2020.
20.Mário Morais-Almeidaa, Rita Aguiara, Bryan Martinb,et al.COVID-19, asthma, and biological therapies:What we need to know.World Allergy Organization Journal (2020) 13:100126
21. The Royal College of emergency medicine. salbutamol, peak flow and nebulisation advice during Covid-19 2020.
22. .Glenis K. Scaddinga, Peter W. Hellingsb,c,d, Claus Bachertc,e,f, et al.Allergic respiratory disease care in the COVID-19 era A EUFOREA statementWorld Allergy Organization Journal (2020) 13:100124
23.2021GINA main report. https://ginasthma.org/reports/