从2019年GINA指南更新看SYGMA研究的临床意义

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孔灵菲

中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科  110001

   GINA，即全球哮喘防治创议：Global Initiative for Asthma，1993年在美国成立，2002年之后每年都要更新一次。2019年GINA策略报告代表了30年来哮喘管理中最重要的变化，提出了“哮喘管理、未来改革”的新理念，对于哮喘患者的全程阶梯治疗进行了颠覆性的更新，更新点如下：

   1、不推荐单独使用沙丁胺醇等短效β2受体激动剂治疗哮喘。强有力的证据显示，单独使用这类药物会增加哮喘急性发作的危险

   2 、Step 1患者首选低剂量ICS-福莫特罗按需治疗作为控制及缓解用药，Step 2患者首选低剂量ICS-福莫特罗作为控制用药之一及缓解用药

   3、GINA推荐所有Step 1-5患者均首选低剂量ICS-福莫特罗按需治疗作为缓解用药

   4、Step 4删除了高剂量ICS/LABA吸入维持治疗

   5、关于Step 5患者使用口服激素进行治疗的新警告

           

   GINA2019最重要的更新——推荐所有成人和青少年哮喘患者，应该根据症状按需使用（轻度哮喘）或者规律的每天使用含有低剂量吸入激素的控制性药物治疗，以减少严重急性加重的风险。这一重大更新是基于什么呢？
   接下来我们看以下由钟南山院士参与的，发表在《新英格兰医学杂志》上的SYGMA研究。该研究由世界卫生组织（WHO）全球哮喘防治创议（GINA）前任主席、国际著名呼吸病专家、加拿大McMaster大学Firestone呼吸疾病研究所所长Paul O'Byrne 教授与南非开普敦大学的Eric Bateman教授共同牵头，开展了两项为期52周的随机、双盲、多中心、平行对照研究，即SYGMA1和SYGMA2。我国哮喘领域的专家们也积极参与了这项实验（共27家医院）贡献了327例患者。
   SIGMA1
   SYGMA1研究，共招募5721例患者，其中3750例随机分组接受药物治疗，其旨在评估按需使用BUD/FORM对轻度哮喘治疗的有效性和安全性（临床研究注册号NCT02149199）。
   ◆ 研究方案设计：
         

   纳入/排除标准：
   纳入标准：1. 男性或女性，≥12岁；2.明确诊断哮喘至少6个月；3.根据全球哮喘防治指南患者需要接受step-2治疗；4.按需使用短效支气管扩张剂要求患者吸入支气管扩张剂前FEV1≥60%的预计值和吸入支气管扩张剂后FEV1≥80%；5.按需使用短效支气管扩张剂加用稳定低剂量吸入激素或白三烯拮抗剂张剂要求患者吸入支气管扩张剂前FEV1≥80%的预计值； 6.患者为可逆的气道阻塞。
   排除标准：1、患者有危及生命的哮喘病史，包括气管插管、强化护理等；2、访视1前30天内或访视1-2时患者哮喘恶化需要进行除短效支气管扩张剂外其他治疗，或访视2至随机化之前需要进行除博利康尼都保外其他治疗；3、访视1前30天内或/和维持静脉用糖皮质激素12周内患者要求使用口服、直肠内或静脉用糖皮质激素；4、目前或既往吸烟者，吸烟史≥10包*年；5、妊娠、哺乳或临床研究阶段内计划妊娠。
   研究终点：
   1.主要研究终点：

            

   2.次要研究终点：

            

   研究结果：
   1.按需使用BUD/FORM较按需使用特布他林哮喘控制良好周数增加14%，为显著优效（OR=1.14, 95% CI:1.00-1.30, P=0.046），但稍逊于布地奈德维持治疗组。
   2.按需使用BUD/FORM 较按需使用特布他林急性发作频率减少64%，为显著优效（OR=0.36, 95% CI=0.27-0.49, P<0.001）
   3.按需使用BUD/FORM 较按需使用特布他林+布地奈德维持治疗急性发作频率减少17%，达到非劣效（OR=0.83, 95% CI=0.59-1.16,P=0.279）按需使用BUD/FORM 较按需使用特布他林+布地奈德维持治吸入糖皮质激素剂量减少17%，为显著优效。
   研究结论：
   1.轻度哮喘患者，早期按需使用BUD/FORM在哮喘症状控制和急性发作风险改善方面优于按需使用特布他林；
   2.轻度哮喘患者，按需使用BUD/FORM在维持使用更低剂量的糖皮质激素以及无需每日治疗的前提下，达到与特布他林+布地奈德维持治疗相当的降低急性发作风险的作用；
   早期吸入性糖皮质激素抗炎联合长效β2受体激动剂方案（按需使用BUD/FORM）为轻度哮喘患者提供了一种新的治疗选择。
   SYGMA2
   SYGMA2研究共招募6634例患者，最终纳入意向治疗人群数为4176例，其旨在评估轻度哮喘患者按需使用BUD/FORM或布地奈德维持治疗在重度急性发作和吸入糖皮质激素方面的负荷（临床研究注册号NCT02224157）。
   研究设计：

         

   研究终点：
   主要研究终点：按需使用BUD/FORM与定期布地奈德维持治疗相比的年化急性发作率（预定义的非劣性临界值为1.2）
   次要终点：ICS总负荷，至首次急性发作时间
   研究结果：
   1.在重度急性发作方面，按需使用BUD/FORM组不劣于布地奈德维持组（比值比0.97）。
   2.按需使用BUD/FORM组的ICS剂量计算中值（66μg/日）为布地奈德维持组(267μg)的25%。两组至首次重度急性发作时间相似。
   3.两组间哮喘控制的其他检测指标（ACQ、肺功能）和AQLQ上有轻度但显著性差异，但不具有临床意义。
   4.两组间入组前的治疗方案与每年重度急性发作率未发现存在显著相关性。
   两组间患者对于维持治疗方案的依从性相似，按需使用BUD/FORM组为64%，布地奈德维持组为62.8%。
   5.两组患者对治疗均耐受良好。
   研究结论：
   在轻度哮喘患者中，不论既往使用了哪种治疗方案，按需使用BUD/FORM在重度急性发作方面的疗效都不劣于定期布地奈德维持治疗，且可持续降低每日ICS用量。
   基于此项研究，GINA2019提出哮喘管理的战略重点应在于“防”，仅在发作时治疗远远不足，应更多关注如何预防急性发作和疾病进展。而哮喘早期正是由于症状不明显，往往仅在急性发作时给予对症治疗，而忽略了气道炎症规范化管理，导致疾病进一步加重。早期按需使用ICS/FORM方案明显有助于提高哮喘的良好控制率，降低急性发作风险，同时减轻患者ICS负荷。

参考文献：
1.O'Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED, et al.Inhaled Combined Budesonide-Formoterol as Needed in Mild Asthma.N Engl JMed.2018 May 17;378(20):1865-1876.
2.Bateman ED, Reddel HK, O'Byrne PM, et al. As-NeededBudesonide- Formoterol versus Maintenance Budesonide in Mild Asthma. N Engl JMed. 2018 May 17;378(20):1877-1887