单侧肢体感觉障碍（2018年第七期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2018 07

   本期坛主：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科  
            彭显如 医师 赵海金 副主任医师 蔡绍曦 主任医师

   病例提供：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科  

            彭显如 医师 赵海金 副主任医师 蔡绍曦 主任医师

病历摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：郭某，男性，62岁      

   主诉：左下肢麻木2月余，发现肺部占位5天。

   现病史：

   患者于2017年1月无明显诱因出现左侧下肢麻木感，最初位于左侧大腿根部，伴轻微疼痛，后麻木感逐渐延及至左侧小腿，症状逐渐加重，反复就诊于当地诊所，具体诊治不详。2017年2月患者开始出现右下肢膝关节以下麻木感，未予重视。

   2017-03-24患者吃饭时突发左上肢抽搐，休息后自行缓解，感左侧肢体麻木明显，无头晕、头痛、呕吐，无行走不稳、意识不清、视力模糊、二便失禁，就诊于广州市南沙中心医院神经外科，查血常规示：WBC 5.65×10^9/L，EOS%9.2%↑，脑脊液检查：蛋白 1679.18mg/L，葡萄糖4.8mmol/L，潘氏蛋白+。腰椎穿刺测颅内压110mmH2O；头颅增强MRI示”双侧大脑半球及小脑多发实行占位：考虑脑内特殊菌感染（脑结核？寄生虫感染？）可能性大，脑内多发转移瘤待排”；胸部增强CT示“双肺多发病变，考虑为继发性结核，不除外其他特殊菌感染或不典型肺癌，双肺多发条索状影，考虑纤维灶”；胸部CTA示“动脉轻度粥样硬化”，考虑“1.颅内多发占位性病变 2.继发性癫痫 3.肺占位”，予抗癫痫、激素、护胃、脱水等对症治疗，建议患者行右额叶占位活检术，患者及家属表示拒绝并出院。现患者仍有左下肢麻木，为进一步诊治到我院就诊，门诊拟“双肺多发性病变查因”收入我科。

   自发病以来，患者精神可，食欲一般，体力一般，近2月体重下降5公斤，大小便无明显异常。

   既往史：2013年因反复咳嗽就诊于当地医院，怀疑肺结核，口服数天药物后症状好转，后未再复诊。2016年02月在外院诊断“慢性结肠炎”。既往有“青霉素”过敏史，具体不详。

   个人史：生于广东省清远市，久居当地。既往为务农及建筑工人，近3年退休在家。吸烟40年，平均6支/天，吸烟指数240，已戒烟7年。 2013年有生鱼（皖鱼）进食史，否认生虾、生猪肉进食史。2016年8月曾到广西省探访亲戚。

   婚育史：配偶健在，2子2女均体健。

   家族史：父母已故，否认家族肿瘤性病史。

   入院查体：体温：36.4℃，脉搏：92次/分，呼吸：18次/分，血压：120/75mmHg。

   心肺查体：全身浅表淋巴结未扪及肿大。双肺呼吸音清晰，双侧肺未闻及明显干、湿性罗音，无胸膜摩擦音。心率92次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。腹部平软，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛。

   神经系统查体：神志清楚，语言流利，精神状态良好，查体合作。颈软，眼球运动未见异常，双侧瞳孔等大同圆，直径约3mm，对光反射灵敏，伸舌无偏斜、震颤，四肢肌力5级，肌张力未见异常，左下肢痛觉稍减退，双侧病理征阴性，脑膜刺激征阴性，双侧直腿抬高试验阴性，双侧膝反射未见异常。

   外院检验检查：

   头颅增强MRI（2017-03-21 ）：双侧大脑半球及小脑多发实行占位：考虑脑内特殊菌感染（脑结核？寄生虫感染？）可能性大，脑内多发转移瘤待排；大部分结节周边白质区域、半卵圆中心斑片状异常信号，考虑多发脑白质高信号。

   胸片（ 2017-03-21 ）：两肺多发病变，主动脉弓硬化。右上胸膜轻度增厚。

   胸部增强CT（2017-03-22）：双肺多发病变，考虑为继发性结核（空洞型为著），不除外其他特殊菌感染或不典型肺癌。双肺多发条索状影，考虑纤维灶。双肺门少许淋巴结，部分钙化。两侧胸膜增厚，部分粘连。胸部CTA示：动脉轻度硬化。

   外院胸部CT（2013-04 ）：左肺上叶后段见一结节影，大小为0.9*1.1cm，边缘光滑，两肺纹理增多，紊乱，两肺门、纵隔内未见肿大淋巴结。
   诊断意见：1.考虑左肺上叶后段陈旧结核灶，建议随访观察，2.老年肺改变。（未见CT片）

   讨论：患者目前初步诊断什么？需要完善什么检查？

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感觉片子给的太少了。老年男性，有神经系统症状，无呼吸系统症状。脑部病变加肺部病变。考虑肺隐球菌病并隐球菌性脑膜炎 ？肺癌转移待排？                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    

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病历摘要（第二部分）

   患者初步诊断：

   1.双肺多发性病变：肿瘤？结核？寄生虫？

   2.颅内占位性病变：肿瘤？结核？寄生虫？

   入院后完善相关检验检查：

   血常规：白细胞 7.28 ×10^9/L，单核比 11.7 %↑，嗜酸比 4.4 %；

   血生化：CRP 7.46 mg/L，PCT 0.038 ng/ml，肝肾功能、电解质、凝血功能、自身抗体、体液免疫、尿常规、粪便常规正常。

   D-二聚体 16.48 mg/L FE↑ ,IgE 1758.00 IU/mL↑,血沉 12 mm/h，血清结核抗体（-）。PPD阴性。痰细菌、真菌培养无异常。

   真菌D-葡聚糖（1-3）-β-D 36.71 pg/mL，曲霉菌抗原、隐球菌抗原均阴性。

   寄生虫：肝吸虫抗体 阳性（+），血吸虫、肺吸虫、裂头蚴、脑囊虫、弓形虫抗体均阴性。

   肿瘤指标：非小细胞肺癌相关抗原 CYFRA21-1 5.99 ng/mL↑，神经元特异性烯醇化酶 NSE 18.28 ng/mL↑，复合前列腺特异性抗原 cPSA 26.98 ng/mL↑，鳞状细胞癌相关抗原、癌胚抗原正常。

   腹部超声：1.前列腺钙化 2.肝、胆、脾、胰、双肾未见明显异常。

   双下肢静脉超声：未见明显血栓形成。

  头颅增强MRI（2017-03-30）：1.颅内多发占位性病变,性质考虑为脑转移瘤；2.左侧筛窦内脂肪信号,多考虑为左侧眼眶内脂肪疝入；左侧蝶窦粘膜下囊肿。

   经支气管超声引导鞘管(EBUS-GS)引导下

   经支气管肺活检术(TBLB)（2017-03-30）：

   右肺：右主支气管、右上、右中间、右中叶、右下基底支、背支粘膜轻度发红， 表面光滑，管腔通畅，管腔内较多稀薄分泌物，未见新生物及出血。

   左肺：左主支气管、舌叶、左下基底支、背支粘膜发红，部分粘膜表面可见碳素沉着，管腔内较多稀薄分泌物，未见新生物及出血。左固有上叶尖段开口处粘膜粗糙，可见小结节样新生物，行活检及刷检。超声小探头：于左固有上叶尖段亚段可探及软组织影，行TBLB及刷检。

   刷检：抗酸杆菌（-）。

   刷检：见大量异型细胞，细胞形态符合腺癌。

   灌洗液：察见腺癌细胞。

   痰涂片：未查到抗酸杆菌、细菌和真菌。

        活检：（左上肺穿刺活检）符合浸润性腺癌，ALK-D5F3（-）。

   病理检查（左上肺穿刺活检）：符合浸润性腺癌。

        免疫组化：CK（+）、CK7（+）、CK5/6（-）、Napsin-A（+）、TTF-1（+）、Ki-67（+，2%）、ALK-D5F3（-）、P63（-）。

   全身PETCT示:

   1.左上肺尖后段结节状高代谢病灶，考虑为左上肺周围型肺癌，改病灶侵犯相邻斜裂胸膜；

   2.纵膈内(1R、2R、4R、4L、5、7、8R、10R、10L、11L组)多发淋巴结肿大，代谢增高，多考虑为多发淋巴结转移灶；

   3.左上肺支气管血管束增粗，部分呈串珠状改变，代谢轻中度增高，考虑为癌性淋巴结炎；

   4.双肺见数量较多结节及戒环状阴影，大部分代谢增高，考虑为双肺内多发转移灶；

   5.颅内双侧大脑皮质及双侧小脑半球见数量较多混杂密度结节影，代谢增高，考虑为多发脑转移瘤；病灶周围水肿；

   6.双侧肾上腺各见一个结节状高代谢病灶，考虑为双侧肾上腺转移；

   7.第4腰椎右侧附件高代谢病灶，考虑为骨转移；

   8.腰椎椎管内(约腰4/5椎间盘水平)见1个结节状高代谢病灶，多考虑为转移灶,请结合临床；

   9.甲状腺双侧叶良性病灶；双侧颈部多发淋巴结炎性增生；左侧颌下区皮下钙化灶；腰5椎体双侧椎弓峡部裂伴腰5椎体向前滑脱；颈胸腰椎多个椎体骨质增生；

       10.全身其他部位未见明显异常。

   根据上述检查，目前诊断：

        1. 左肺腺癌(T4N3M1,IV期)

   1)双肺多发转移

   2)纵膈内多发淋巴结转移

   3)多发脑转移

   4)双侧肾上腺转移

   5)第4腰椎骨转移

   6)腰椎椎管内转移

     讨论：根据目前的检查结果，如何制定方案？

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病历摘要（第三部分）

   入院后予头孢哌酮钠他唑巴坦钠抗感染、甘露醇降颅高压、丙戊酸钠抗癫痫、止痛、营养神经等对症支持治疗,考虑患者“左肺腺癌(T4N3M1,IV期)”明确,排除相关禁忌，04-08开始化疗,具体方案为“培美曲塞0.8g d1+顺铂 45mg d1-3”,辅以抗过敏、护胃、止吐、护肝治疗。

   04-12肿瘤基因检测回报：

   存在EGFR基因第19外显子19-Del靶位突变；

   未发现所检样本存在ALK、ROS1基因融合。

   04-13予加用“厄洛替尼片(特罗凯)”靶向治疗。

   04-30返院行第2疗程化疗：培美曲塞0.8g d1+顺铂 45mg d1-3。

   放疗科会诊建议行脑转移放疗,患者家属表示拒绝。

   化疗+靶向治疗后复查胸片、胸部CT及头颅MRI均提示病灶较前明显吸收，实体瘤的疗效评价标准（Recist）为部分缓解（PR）。如下图：

   

       从左到右：2017-03-29,2017-04-18,2017-04-29,2017-05-29
                                                     

                             左图：2017-03-22     右图：2017-05-26

   

                              上图：2017-03-30，下图：2017-07-14

   患者服用厄洛替尼片(特罗凯)至今，定期返院复查：

                 胸部CT平扫：2017.5—2017.7—2017.9—2017.11—2018.1—2018.3

   

     头颅增强MRI：2017.3—2017.7—2017.9—2017.11—2018.1—2018.3

  
     

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病历摘要（第四部分）

   总结和点评：

         肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，大约为40%~50%。美国一项长期随访结果显示，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%及12%[1]。该患者以单侧肢体感觉异常及抽搐为首发表现，考虑与患者腰椎转移及脑转移有关。肺癌脑转移最常出现的症状包括无原因的头疼、呕吐、视觉障碍，主要因为肺癌转移到脑部引起的颅内高压或脑神经受损所致。

        肺癌出现脑转移已经是疾病发展晚期，这不能作为肺癌早期识别的依据。本例中胸部CT提示双肺多发病变，影像考虑为继发性结核，不除外其他特殊菌感染或不典型肺癌，双肺多发条索状影，考虑纤维灶，其影像特征并不典型。追问病史，诉2013年因反复咳嗽就诊于当地医院，外院2013年4月外院胸部CT描述左肺上叶后段见一结节影，大小为0.9*1.1cm，边缘光滑，考虑左肺上叶后段陈旧结核灶（未见CT片）。患者肺部占位病程已4年多，但这并未引起病人及临床的足够重视，提示对于未明确的肺部病灶有必要定期监测，以便于早期识别肺部肿瘤。

       本病例经支气管超声引导鞘管(EBUS-GS)引导下经支气管肺活检术(TBLB)确诊，EBUS-GS在外周型肺结节病变性质的诊断上有着独特的优势，超声小探头可克服传统支气管镜的缺点，能够到达第五、六级甚至更远端的支气管，直接探及肺外周病灶，进行活检、刷检等多种检查，提高了支气管镜的检查范围，对肺部结节的诊断更为精准，显著提高了肺部周围型病变支气管镜活检的效率、准确性和安全性。该患者支气管镜下可见左固有上叶尖段开口处粘膜粗糙，可见小结节样新生物，超声小探头可于左固有上叶尖段亚段可探及软组织影，行TBLB及刷检。术后病理提示浸润性腺癌。综合考虑患者确诊为左肺腺癌并全身多发转移（T4N3M1,IV期）。

        既往认为肺癌脑转移患者预后差，但随着放疗技术的进步和分子靶向治疗等新疗法的迅速发展，为晚期肺癌脑转移管理提供了更多的治疗手段和更多的期待，也在一定程度上延长了肺癌脑转移患者的生存期、改善了患者生活质量。本病例经培美曲塞+顺铂化疗联合TKI厄洛替尼片(特罗凯)靶向治疗，从患者复查影像结果看，联合化疗和靶向治疗具有显著临床效果，但其更远期疗效需继续观察。《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017 年版）》[2]指出培美曲塞是非鳞癌 NSCLC 患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对 NSCLC 脑转移患者的颅内病灶也有控制作用。培美曲塞可成为 NSCLC 脑转移患者一个有效的治疗选择[3-5]。对于EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 脑转移患者，EGFR-TKIs 治疗可获得较好的客观缓解率[6-8]。针对晚期NSCLC脑转移，如果不存在EGFR突变，除了全身化疗以外，患者可能需要联合脑部放疗；共识[2]指出部分初治NSCLC 脑转移患者服用 EGFR-TKIs 后原发病灶和脑转移灶同时得到缓解，对这样的患者还应择期适时进行立体定向放射治疗(SRT)或全脑放射治疗(WBRT)。一般脑转移瘤体积越小的患者，采用 SRT 能获得更好的局部控制和对周围脑组织较小的损伤。本病例多发脑转移灶，具备放疗的指征，但因病人不接受未能进行。

         临床及研究证实抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞 NSCLC 脑转移患者具有较好安全性和疗效[9-11]。抗血管生成治疗成为继手术、全脑放疗、立体定位放疗和化疗之后肺癌脑转移患者新的治疗选择。另外，免疫疗法也成为晚期肺癌治疗的新选择，美国临床肿瘤协会（ASCO）关于IV期NSCLC临床实践指南更新显示[12]，派姆单抗或阿特珠单抗已被批准用于肺癌患者的一线治疗和部分患者的二线治疗。因此，针对该病例，随着病情的演变，抗血管生成及免疫疗法也将为其带来新的希望。

参考文献：

[1] Goncalves PH, Peterson SL, Vigneau FD, et al. Risk of brainmetastases in patients with nonmetastatic lung cancer: analysis of theMetropolitan Detroit Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)data.Cancer, 2016, 122(12): 1921-1927.

[2] 石远凯等，中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）.中国肺癌杂志,2017, (1), 1-13.

[3] BarlesiF, Gervais R, Lena H, et al. Pemetrexed and cisplatin as first-line chemotherapyfor advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with asymptomatic inoperablebrain metastases: a multicenter phase II trial (GFPC 07-01). Ann Oncol, 2011, 22(11): 2466-2470.

[4] Bailon O, Chouahnia K, Augier A, et al. Upf ront association of carboplatin pluspemetrexed in patients with brain metastases of lung adenocarcinoma. Neuro Oncol, 2012, 14(4): 491-495.

[5] BearzA, Garassino I, Tiseo M, et al. Activity of pemetrexed on brain metastases fromnon-small cell lung cancer. Lung Cancer,2010, 68(2): 264-268.

[6] IuchiT, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Phase II trial of gefitinib alone withoutradiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutantlung adenocarcinoma. Lung Cancer, 2013,82(2):282-287.

[7] WuYL, Zhou C, Cheng Y, et al. Erlotinib as second-line treatment in patients withadvanced non-small-cell lung cancer and asymptomatic brain metastases: a phaseII study (CTONG-0803). Ann Oncol,2013,24(4): 993-999.

[8] WeberB, Winterdahl M, Memon A, et al. Erlotinib accumulation in brain metastasesfrom non-small cell lung cancer: visualization by positron emission tomographyin a patient harboring a mutation in the epidermal growth factor receptor. JThorac Oncol, 2011, 6(7): 1287-1289.

[9] DeBraganca KC, Janjigian YY, Azzoli CG, et al. Efficacy and safety of bevacizumabin active brain metastases from non-small cell lung cancer. J Neurooncol, 2010,100(3): 443-447.

[10]  Zustovich F, Ferro A,Lombardi G, et al. Bevacizumab-based therapy for patients with brain metastasesfrom non-small-cell lung cancer: preliminary results. Chemotherapy, 2015,60(5): 294-299.

[11]  Socinski MA, Langer CJ,Huang JE, et al. Safety of bevacizumab in patients with non-small-cell lungcancer and brain metastases. J Clin Oncol, 2009, 27(31): 5255-5261.

[12]  Hanna, N.,Systemic Therapyfor Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical OncologyClinical Practice Guideline Update.J Clin Oncol, 2017. 35(30), 3484-3515