哮喘难以控制危险因素分析

wjh

谢华 陈萍

沈阳军区总医院  110016

   哮喘难以控制的危险因素很多，概括起来主要有依从性差、触发因素未去除和共存病未控制等3方面，分述如下：

   一、 依从性差：哮喘患者依从性包括药物性和非药物性因素，依从性差是我国哮喘难以控制的普遍原因，主要表现为：

   1.担心激素副作用而拒绝吸入激素治疗；

   2.不能正确使用药物吸入装置；

   3.不能客观、正确地评估和监测自己的病情，症状好转自行停药；

   4.不能定期复诊；

   5.擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”。

   二、触发因素未去除

    触发哮喘的危险因素很多，主要有过敏原、烟雾暴露、大气污染、职业性接触和药物5大类，如果触发哮喘的危险因素不去除，哮喘则难以控制。

   1.过敏原

   2015年英国哮喘指南草案（NICE）更新了一个持续存在于哮喘指南中的缺陷：认为过敏原检测是微不足道的作用。避免抗原接触是哮喘治疗的关键。抗原免疫治疗是唯一可以根治过敏疾病的方法，但过敏原种类繁多，有学者提出“除了水、葡萄糖和盐之外都可以成为过敏原”，主要有有吸入性过敏源，如花粉、虫螨、动物皮屑、各种香料等；有食入性过敏源：如海鲜、鱼虾、奶制品、豆制品、水果、干果等；有接触性过敏源，如化妆品、染发剂、油漆等和其它注入过敏源，如注摄药剂和昆虫叮咬等。

   2. 烟雾暴露

   香烟烟雾是一种重要的环境污染物，近年来研究结果显示，母亲孕期吸烟、儿童被动吸烟以及主动吸烟均可增加哮喘发病率，吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治性哮喘的重要原因。吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更重、发作次数更多、肺功能减退更快，吸烟也是导致患者对治疗产生抵抗的原因，例如吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素治疗出现抵抗或反应降低，影响茶碱类药物的代谢，导致其半衰期较不吸烟者缩短50%左右。戒烟则可以帮助哮喘患者控制症状，减少急性发作。

   3 .大气污染

   近年来大气环境中二氧化氮（NO2），二氧化硫（SO2）等污染物的含量明显增多，特别是PM2.5在不断上涨，越来越多的实验表明，长期暴露于污染环境中会大幅增加哮喘病的患病率，因为空气中的污染尘埃会被人们吸入气道后，这些尘埃附着在呼吸道表层，大量吸入尘埃物质会引发气道炎症，导致对这些可吸入颗粒物敏感，最终患上哮喘。随着空气污染水平的上升，哮喘急诊率和住院率升高，同时越来越多的难治性哮喘与环境中致敏物关系密切。

   4.职业性接触

   接触职业环境中的致喘物质而导致气道疾病，如哮喘很常见，职业暴露会使哮喘难以控制。诱因分为高分子量的生物学物质和低分子量的化学物质两种，其中大多数为职业性致喘物，少数是刺激物。随着工业发展，中国职业性哮喘的发病率在逐年增加，避免与致敏原接触是治疗职业性哮喘最重要的措施。

   5. 药物

   药物可以诱发或加重哮喘，与药物相关的哮喘包括由于应用某些药物诱发哮喘或使哮喘发作加剧和无哮喘病史因使用某些药物后引起的哮喘。至今已发现可能诱发哮喘发作的药物有数百种之多，主要为解热镇痛药，包括阿司匹林和各种非甾体类抗炎药物；β-受体阻断剂，如心得安、阿替洛尔和美托洛尔等；血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利、依那普利、贝那普利等。药物相关的哮喘如果不避免药物因素，哮喘则难以控制。

   三、共存病未控制

   导致哮喘难以控制的共存病很多，主要有反复呼吸道感染、鼻部疾病、睡眠呼吸暂停综合征、声带功能障碍(Vocal Cord disfunction,VCD)、胃食道反流、肥胖、内分泌和社会心理因素等。

   1. 呼吸道感染：呼吸道病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒（RSV）和鼻病毒，是婴幼儿喘息发作最重要的危险因素，鼻病毒可诱发哮喘发作，呼吸道合胞病毒感染可能与难治性哮喘相关。在成人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。

   2. 鼻部疾病

   鼻段呼吸道在整个气道中起到调节、平衡和保护作用，研究发现约80%的哮喘患者合并鼻部疾病，与哮喘，尤其难治性哮喘相关的鼻部疾病包括鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉，其严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关。

   可能的机制有：

   ①鼻部介质释放而导致哮喘：上、下气道的炎症相似，炎症细胞渗出进入全身循环，在肺部组织产生生物学作用，导致气道反应性增高；

   ②鼻-支气管反射：鼻-鼻窦黏膜上皮受炎症刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛；

   ③后鼻腔滴漏直接作用：鼻段呼吸道粘膜产生的炎性液体通过口咽，直接进入气道导致支气管平滑肌收缩或炎症加重，可刺激哮喘发作，加重气道炎症和阻塞。

   ④纤毛清除功能受损：上下气道炎症使上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露。治疗鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉能够改善哮喘控制，尤其是在需要全身使用激素的重度哮喘或治疗反应不佳的难治性哮喘。

   3. 睡眠呼吸暂停综合征

   哮喘合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructivesleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的比例高于正常人群，如果忽视OSAHS的存在，哮喘则难以控制。

   OSAHS恶化哮喘的可能机制：

   ①胃食管返流：OSAHS患者常与胃食管反流性疾病相伴随，胸腔负压和腹内压增高，胸腹压力差增加，易于反流，胃酸反流引起喉炎及喉水肿，加重上呼吸道阻塞；

   ②气道炎症：OSAHS存在气道炎症，其引起的局部炎症触发哮喘发作；

   ③神经反射机制：呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，致气道反应性增高，甚至诱发喘息；

   ④气道重塑：OSAHS患者夜间反复间歇缺氧，可导致缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）表达增多，而HIF的表达与气道重塑密切相关。

   ⑤肥胖：OSAHS患者可通过瘦素、胰岛素抵抗和脂代谢紊乱途径引起肥胖，通过刺激肥胖，导致哮喘难以控制。

   4. 声带功能障碍 (Vocal Cord disfunction,VCD)

   VCD是一种非器质性的功能失调,其特征是在呼吸运动过程中声带的异常内收运动(尤其是在吸气期)产生喉水平的气流阻塞，患者表现为反复发作性呼吸困难，经常被误诊为持续性哮喘,而被给予高剂量吸入激素、全身激素及支气管扩张剂治疗。哮喘和VCD共存则增加了诊断的难度，尤其是难治性哮喘，要鉴别是否同时存在VCD。

   5. 胃食道反流（Gastroesophagealreflux disease ，GER)

   胃食管反流是指胃内容物通过食管下端括约肌频繁逆流到食管内从而引起的一系列临床症候群，研究发现哮喘合并GRE的比例明显高于健康人群，尤其是在难治性哮喘患者中。

   GER加重哮喘的可能机制：

   ①迷走神经介导的反射：伴有胃食管反流的哮喘患者常同时伴有迷走神经高反应性的自主调节障碍，这种自主调节障碍导致食管下端括约肌压力降低和频发的短暂的食管下端括约肌松弛，导致反流发生，酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛。

   ②支气管高反应性：食管内酸可以增强支气管对其他刺激物如对乙酰胆碱的高反应性。

   ③微量吸入：气管酸化导致的气道阻力增加与食管酸化相比要高出数倍，如果微量吸入存在，将显著增加气道反应性。

   ④气道炎症：食管内酸可激活局部的轴索反射，即食管内酸通过局部神经反射引起支气管黏膜释放炎症性物质如P物质等，从而导致气道水肿。对有典型GRE症状的患者，如胸骨后烧灼感、反复发作性呛咳、进食酸性食物或饮料以及过量饮食后出现咳喘，应高度怀疑是否有GRE。

   6.肥胖

   越来越多的证据表明，肥胖症是哮喘的危险因素。肥胖儿童和成人哮喘的患病率和发病率有所增加。肥胖似乎是发展为哮喘的诱发因素，但其影响力的基本机制仍然不明确。已经提出了各种假说来解释肥胖与哮喘之间的联系，如常见的遗传倾向、肺功能的改变、全身性炎症过程以及相关的共病症的患病率增加等等。

   与正常体重的哮喘患者相比，超重和肥胖的哮喘患者症状更严重、生活质量更差。评估哮喘控制问卷调查显示：这些患者在日常活动中呼吸困难和喘息症状较多，限制使用抢救用药较多，不定期的医生出诊、急诊和哮喘急性发作住院治疗较多。一些研究表明，在肥胖患者，哮喘可能对白三烯调节剂更加敏感，而不是对吸入糖皮质激素敏感，这可能反映肥胖与非肥胖哮喘患者在基础气道炎症方面的差异性。有学者提出肥胖症哮喘为独特的临床表型：多伴有胃食管反流病、质子泵抑制剂的使用增多、骨密度分数增高、肺功能FVC下降、血清IgE水平随BMI增加而下降、更多的有湿疹史、少有鼻息肉史。

   7. 内分泌因素

   随着"神经-内分泌-免疫网络学说"的兴起和发展,对"学说"里三个方面在哮喘病理改变中的关系和作用也有了进一步的认识。目前认为：哮喘对免疫反应诱导变应性炎症并影响神经内分泌功能，特别是对下丘脑有重要作用，而神经和内分泌对免疫反应有着十分重要的调控作用。具有代表意义的是哮喘妇女的月经性哮喘（perimenstrual asthma，PMA），包括“月经前哮喘”和“月经期哮喘”2个类型。研究显示，约40%的哮喘妇女在经前或月经期哮喘症状加重或恶化。发病机制目前尚不完全清楚，PMA患者常常合并阿司匹林敏感和低FVC％预计，提示前列腺素在PMA中起重要作用。PMA患者常常症状重，控制困难，而且是致死性哮喘的触发因素。

   8. 精神心理因素

   哮喘是身心疾病，受生物学（身）、精神心理学（心）和社会诸因素相互作用的影响。研究显示孕期产妇精神紧张，压力大可以导致出生的孩子哮喘发病率增加。精神心理因素在哮喘的发生、发展和转归中起着重要作用。强烈的精神刺激和焦虑、恐惧、愤怒、激动都可以激发和加重哮喘。诱发哮喘发作的精神心理因素中以焦虑最明显，其次为愤怒、抑郁、恐惧、兴奋。焦虑、郁闷和愤恨等消极心情，可促进人体释放组胺等物质，导致或加剧哮喘发生。同时，疾病本身导致患者心情愈加严重、郁闷、失望，这些消极情绪进一步加剧病况，形成恶性循环，导致哮喘难以控制。明尼苏达多相个性调查表(mimesota multiphasic personality inventory，MMPI)显示，有显著心理障碍者重症哮喘更为常见。难治性哮喘患者通常有某些共同的心理特征，如缺乏战胜疾病的信心，无助感增强，甚至强烈否认病情，拒绝他人帮助等。这些心理障碍不仅影响哮喘患者的病情、病程和转归，还可以涉及到患者的生命质量、精神状态、人格、家庭和社会。纠正哮喘患者的心理障碍对预防哮喘发作非常重要。

参考文献

1.Axelsson M, Ekerljung L, Lundbäck B.The Significanceof Asthma Follow-Up Consultationsfor Adherence to Asthma Medication, Asthma MedicationBeliefs,and Asthma Control.Nurs Res Pract. 2015;2015:139070. doi: 10.1155/2015/139070.

2.Klok T1, Kaptein AA, Brand PL. Non-adherence in children with asthma reviewed:The need for improvementof asthma care and medical education.Pediatr Allergy Immunol. 2015 May;26(3):197-205. doi:10.1111/pai.12362.

3.D'Amato G1, Vitale C2, D'Amato M2, Cecchi L3, Liccardi G1, Molino A2, Vatrella  A4, Sanduzzi A2, Maesano C5, Annesi-Maesano I5.Thunderstormrelated asthma: what happens and why.Clin Exp Allergy. 2016Jan  14. doi: 10.1111/cea.12709.

4.Incorvaia C, Riario-Sforza GG.Allergy testing in the diagnosis of asthma.LancetRespir Med. 2015 May;3(5):e16. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00089-2.

5.Jutel M1, Agache I2, Bonini S3, Burks AW4, Calderon M5, Canonica W6, Cox  L7, Demoly P8, Frew AJ9, O'Hehir R10, Kleine-Tebbe J11, Muraro A12, Lack  G13,Larenas D14, Levin M15, Nelson H16, Pawankar R17, Pfaar O18, van Ree  R19, Sampson H20, Santos AF21, Du Toit G21, Werfel T22, Gerth van Wijk  R23,Zhang L24, Akdis CA25. International consensus on allergy immunotherapy.J Allergy Clin Immunol. 2015Sep;136(3):556-68. doi: 10.1016/j.jaci.2015.04.047.

6.Gratziou Ch1, Florou A2, Ischaki E3, Eleftheriou K3, Sachlas A4, Bersimis  S4, Zakynthinos S3.Smoking cessationeffectiveness in smokers with COPD and asthma underreal lifeconditions.Respir Med. 2014Apr;108(4):577-83. doi:10.1016/j.rmed.2014.01.007.

7.Sheehan WJ1, Phipatanakul W.Difficult-to-control asthma:epidemiology and its link

withenvironmental factors.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015  Oct;15(5):397-401. doi:10.1097/ACI.0000000000000195.

8.Toskala E1.Work-related airway diseases.ORL Head Neck Nurs. 2013 Fall;31(4):11-6.

9.Cowl CT1.Occupational asthma: review of assessment, treatment, and  compensation.Chest. 2011 Mar;139(3):674-81. doi:10.1378/chest.10-0079.

10.Ledford DK1, Wenzel SE2, Lockey RF3.Aspirin or other nonsteroidal  inflammatory agent exacerbated asthma.J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Nov-Dec;2(6):653-7. doi:10.1016/j.jaip.2014.09.009.

11.Garcia-Garcia ML1, Calvo Rey C2, Del Rosal Rabes T3.Pediatric Asthma and    Viral Infection.Arch Bronconeumol. 2016 Jan 4. pii:S0300-2896(15)00479-2.  doi:10.1016/j.arbres.2015.11.008.

12.Licari A1, Caimmi S1, Bosa L1, Marseglia A1, Marseglia GL1, Caimmi  D1.Rhinosinusitisand asthma: a very long engagement.Int J Immunopathol Pharmacol. 2014 Oct-Dec;27(4):499-508.

13.Stachler RJ1,2.Comorbiditiesof asthma and the unified airway.Int Forum Allergy  Rhinol. 2015 Sep;5 Suppl 1:S17-22. doi:10.1002/alr.21615.

14.López-Chacón M1, Mullol J, Pujols L.Clinical and biological markers of difficult-to-treat severe chronic rhinosinusitis.Curr Allergy Asthma Rep. 2015 May;15(5):19. doi: 10.1007/s11882-015-0520-6.

15.Wang J, Xie Y, Ma W.[The research progress of relationship between  the obstructive sleepapnea hypopnea syndrome and asthma].Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2015Feb;29(4):381-4.

16. Qiao YX, Xiao Y. Asthma and Obstructive Sleep Apnea.Chin Med J (Engl). 2015 Oct 20;128(20):2798-804. doi: 10.4103/0366-6999.167361.1.

17.Madama D1, Silva A2, Matos MJ2.Overlap syndrome - Asthma and obstructive sleep apnea.Rev Port Pneumol (2006). 2015Oct 23. pii: S2173-5115(15)00160-8.doi:10.1016/j.rppnen.2015.08.005.

18 Idrees M1, FitzGerald JM.Vocal corddysfunction in bronchial asthma. A review article.J Asthma. 2015 May;52(4):327-35. doi:10.3109/02770903.2014.982288.

19. Kaslovsky R1, Gottsegen D. Hypnosisfor Asthma and Vocal Cord   Dysfunction ina Patient With Autism.Am J Clin Hypn. 2015;58(2):195-203.doi:10.1080/00029157.2014.989566.

20. Rameschandra S1, Acharya V2, Kunal3, Vishwanath T4, Ramkrishna  A1, Acharya P5. Prevalence and Spectrum of GastroEsophageal Reflux Disease  inBronchial Asthma.J Clin Diagn Res. 2015Oct;9(10):OC11-4. doi:10.7860/JCDR/2015/14760.6645.

21.Naik RD1, Vaezi MF.Extra-esophageal gastroesophagealreflux disease and asthma:understanding this interplay.Expert Rev Gastroenterol Hepatol.2015Jul;9(7):969-82. doi:10.1586/17474124.2015.1042861. 21.Sharifi A1, Ansarin K1. Effect of gastroesophagealreflux disease on disease  severityand characteristics of lung functional changes in patients with asthma.J  CardiovascThorac Res. 2014;6(4):223-8. doi: 10.15171/jcvtr.2014.016.

22. Shirai T1, Mikamo M2, Tsuchiya T3, Shishido Y4, Akita T4, Morita S4, Asada    K4, Fujii M4, Suda T2. Real-world effect of gastroesophageal reflux diseaseon cough-related quality of life anddisease status in asthma and COPD. AllergolInt. 2015Jan;64(1):79-83. doi: 10.1016/j.alit.2014.08.001.

23.谢华、陈萍。肥胖症与哮喘关系的最新研究进展。临床军医杂志,2014,42(1）:86-89

24.Boulet LP.Asthma and obesity. Clin Exp Allergy，2013，43(1):8-21

25. Juel CT, Ulrik CS.Obesity and Asthma: Impact onseverity, asthma control and   responseto therapy[J]. Respir Care, 2013,58(5):867-873

26.Gibeon D, Batuwita K, Osmond M, etal.Obesity-associated severe asthma represents a distinct clinicalphenotype: analysis of the British Thoracic SocietyDifficult Asthma Registry Patient cohort according to BMI[J]. Chest， 2013，143(2):406-414.

27.Graziottin A1, Zanello PP.Menstruation, inflammationand comorbidities: implications forwoman health.Minerva Ginecol. 2015Feb;67(1):21-34.

28.Skoczyński S1, Semik-Orzech A1, Szanecki W2, Majewski M3, Kołodziejczyk  K4, Sozańska E1, Witek A2, Pierzchała W1.Perimenstrual asthma as a  gynecological and pulmonological clinical problem.Adv Clin Exp Med. 2014 Jul-Aug;23(4):665-8.

29.Rao CK1, Moore CG, Bleecker E, Busse WW, Calhoun W, Castro M, Chung KF, Erzurum SC, Israel E, Curran-Everett D, Wenzel SE. Characteristics of perimenstrual asthma andits relation to asthma severity and control: data from  the SevereAsthma Research Program.Chest. 2013 Apr;143(4):984-92. doi: 10.1378/chest.12-0973.

30.Martinez-Moragón E1, Plaza V, Serrano J, Picado C, Galdiz JB, López-Viña A, Sanchis J.Near-fatal asthma related to menstruation.J Allergy Clin Immunol. 2004Feb;113(2):242-4.

31.van de Loo KF1, van Gelder MM2, Roukema J3, Roeleveld N4, Merkus PJ5, Verhaak CM6.Prenatalmaternal psychological stress and childhood asthma andwheezing: a meta-analysis.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):133-46. doi: 10.1183/13993003.00299-2015.

32.Ritz T1, Bobb C, Griffiths C. Predicting asthma control:the role of psychological triggers.Allergy Asthma roc. 2014 Sep-Oct;35(5):390-7. doi: 10.2500/aap.2014.35.3779.