哮喘与S-亚硝基硫醇

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哮喘与S-亚硝基硫醇

罗凤鸣

四川大学华西医院  610041

 

S-亚硝基硫醇(S-nitrosothiols, SNOs)主要由一氧化氮合成酶产生，可舒张支气管平滑肌和防止长期使用β2受体激动剂导致的耐药。这种作用不依赖于鸟甘酸环化酶的活化。S-亚硝基谷胱甘肽(S-nitrosoglutathione)是S-亚硝基硫醇信号分子家族中的一种。

正常人体气道内主要是S-亚硝基谷胱甘肽而非NO导致支气管舒张。S-亚硝基谷胱甘肽主要通过G蛋白偶联受体激酶2的巯基亚硝基化而防止β2受体的磷酸化和内吞，从而防止β2受体激动剂导致的耐药。相反，在谷胱甘肽存在时，S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（一种去硝基化酶）可导致G蛋白偶联受体激酶2的去硝基化并防止支气管平滑肌舒张。SNOs在气道疾病中发挥重要作用。正常人气道重SNO 的含量约为0.5到1 μM。 SNOs可促进气道上皮细胞纤毛摆动，对支气管的扩张作用强于茶碱。SNOs也有舒张血管平滑肌的作用，能促进氧合并减少气道死腔效应。SNOs对肺部细胞的生存有一定影响，并通过较复杂的机制影响肺部防御机制和炎症反应过程。

哮喘患者气道iNOS表达上调和低的pH有利于SNOs的生成。但是，杜克大学和弗吉尼亚大学的研究人员发现在有呼吸衰竭行气管插管的儿童哮喘患者中SNOs浓度明显降低。成人哮喘患者气道SNOs基础水平降低，在段支气管激发后SNOs增加的量与其他一氧化氮化合物并不成比例。这表明SNOs的分解增加。这些结果表明S-亚硝基硫醇参与了哮喘气道炎症和支气管痉挛。

研究发现，与对照相比，中度支气管哮喘患者支气管肺泡灌洗液中S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（一种去硝基化酶）的表达和活性均明显增高。该酶的活性与S-亚硝基硫醇含量呈负相关。此研究证实了既往在动物研究中结论：哮喘动物模型S-亚硝基谷胱甘肽还原酶活性增加，SNOs含量降低；缺乏S-亚硝基谷胱甘肽还原酶的动物在免疫和激发后不会出现哮喘改变。这些临床研究与基础皆表明SNOs在哮喘发病中起重要作用。所以，通过检测诱导痰、呼出气冷凝液或支气管肺泡灌洗中SNOs对哮喘的诊断具有一定帮助。SNOs可采用光解-化学发光法、荧光光谱法、高效毛细管电泳等方法，较容易普及。但目前缺乏SNOs与哮喘控制的相关的大规模临床研究。

上述结果表明SNOs是哮喘中的一种重要分子，可能是哮喘治疗的重要靶点。目前已经有临床试验在研究吸入S-亚硝基硫醇治疗哮喘的可能性。另外，也可以考虑通过抑制SNOs的分解或增加其合成从而提高哮喘患者肺部SNOs醇的浓度，因此，研究S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂或促进特异性生成SNOs的一氧化氮合成活性的方法可能有助于哮喘的治疗。但是，也有研究表明SNOs与Alzheimer's病、肺动脉高压以及肿瘤的发生有关，而S-亚硝基谷胱甘肽还原酶对这些疾病有的发生有保护作用。因此，针对SNOs为靶点的哮喘治疗应该充分考虑安全性问题。

进一步的研究发现，有的哮喘患者S-亚硝基谷胱甘肽还原酶活性增高而有的患者活性并无增高。S-亚硝基谷胱甘肽还原酶在哮喘患者中具有异质性，这进一步表明哮喘是一种异质性疾病。因此，研究哮喘患者SNOs通路的生物标志或遗传特征，筛选该通路异常的哮喘患者进行靶向治疗可能是部分哮喘患者治疗的很好选择。