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刘春涛
四川大学华西医院（四川成都 610041）
支气管哮喘是一种气道炎症性疾病，同时也存在气道平滑肌功能失常，主要表现为ASM基础收缩张力增高，和在暴露于各种刺激因子时出现过度和过早的收缩反应，即气道高反应性（AHR）。哮喘的现代治疗强调同时兼顾气道炎症和平滑肌痉挛两个环节，即以吸入性糖皮质激素（ICS）抑制气道炎症，以支气管舒张剂（BD）松弛ASM。β2受体激动剂是目前舒张ASM、解除支气管痉挛的一线BD，大体上可分为LABA和SABA。LABA具有较SABA更强的支气管舒张活性、更长的作用时间，以及显著的支气管保护作用，上个世纪90年代以来在临床上得到广泛的应用。2003年全球支气管哮喘防治创议（GINA）推荐将ICS联合LABA作为中重度哮喘的首选治疗方案，2006年修订的GINA以及我国制订的哮喘防治指南仍然推荐对ICS未控制的哮喘首先推荐联合LABA。ICS/LABA联合治疗在临床上应用近十年来，大量证据表明能够有效地缓解哮喘症状，改善肺功能，提高哮喘患者的生活质量，部分研究还证实能够减少急性发作的频率。可以说，ICS/LABA联合治疗的提出和推广，是近10年来哮喘治疗领域的一个革命性进展，对于整体上提高哮喘控制水平厥功至伟。
然而，从LABA问世之初，围绕LABA的争议就始终没有平息过。ICS/LABA联合治疗显然优于单用LABA，但仍然存在某些问题，如（1）ICS和LABA的相互作用：较为公认的是ICS和LABA在疗效上有协同效应，但ICS是否能够避免或减轻LABA的副作用？虽然有研究表明ICS对LABA有一定程度的保护作用，但缺乏确凿的询证医学证据，其分子机制也未完全阐明；（2）虽然有研究表明持续使用大剂量的ICS/LABA有助于维持哮喘控制的稳定，但临床上确已发现部分患者在接受ICS/LABA半年或1年之后逐渐出现疗效下降、哮喘控制不良，而更为常见的是取得完全控制后降级治疗改为单用ICS哮喘失去控制，因此Batemam提出在降级治疗阶段仍需继续使用低剂量的ICS/LABA维持，这意味着更长疗程的联合治疗，而带来的安全性问题却更加令人担忧；（3）多数资料显示单用LABA加重气道炎症。早期有研究表明LABA对ICS抗炎活性有增强作用，但多限于体外实验的数据，人体试验的结果极不一致。Lundbak研究发现LCS/LABA联合治疗三年约有1/3的哮喘患者气道反应性阴转，虽然优于单用ICS，但至少说明在足够长的疗程中，大多数哮喘患者并不能清除气道炎症，不能消除气道高反应性。笔者2004年的一项研究也证实沙美特罗/氟替卡松治疗一年，仅有不到1/10的患者气道反应性阴转。
鉴于上个世纪70~80年代滥用SABA导致不良反应的深刻教训，呼吸学界对始终关注LABA的安全性，2004年美国SMART临床研究发现沙美特罗与非洲裔美国人哮喘相关死亡风险增高有关，导致该试验提前终止。美国FDA在2005年11月、2006年5月对所有LABA提出了安全性警告。尤其是在2010年2月18日，鉴于LCS和LABA使用过程中诸多尚未澄清的问题，以及目前在临床上已暴露出的LABA过度使用的问题，并基于沙美特罗多中心哮喘研究临床实验、沙美特罗全国监测研究（SNS，纳入25 180例患者）和FDA在2008年主持实施的包含110个临床试验的系统评价（纳入60 954例患者)，FDA于2010年2月18日再次发出关于LABA安全性的公告，其主要内容为：
美国FDA申明LABA绝不应当（should never ）单独用于治疗而言或成人哮喘。制造商需要在这类药物产品的标签上加入这一警示，同时采取其他步骤以减少这类药物的过度使用。
这些新的要求是基于FDA对一系列临床试验数据，数据显示LABA的使用和儿童和成人患者哮喘症状严重恶化、住院，甚至部分患者死亡的风险增高有关。这些药物包括单独的LABA制剂，如施立稳（Serevent，沙美特罗）和Foradil（福莫特罗），也包括和吸入性糖皮质激素的复合制剂如Advair（沙美特罗/氟替卡松）和信必可（布地奈德/福莫特罗）。
FDA要求产品标签反映以下信息：
* 如果没有使用其他哮喘控制性药物，如ICS，则不应当使用LABA。LABA只能与其他控制性药物联合使用，不应当单独使用；
* 只有对那些其他哮喘控制性药物不能取得充分控制的患者，才能够长期使用LABA；
* LABA治疗应当采用取得哮喘症状控制的最短的疗程，一旦哮喘取得控制，只要有可能就应当停用。患者应当用其他的控制性药物维持。
* 需要使用LABA和ICS治疗的儿童和青少年患者，应当使用一种既含有ICS也含有LABA的复合制剂，以保证治疗的依从性。
FDA药物评价研究中心肺和变态反应部主管Badrul Chowdhury博士评论说：虽然LABA对帮助部分患者控制症状发挥了重要的作用，但在审阅现有的临床试验资料后，由于LABA与哮喘急性发作、住院和死亡风险增高有关，我们认为在任何可能的时候（whenever possible）都应当限制LABA的使用。
FDA儿童治疗办公室主管Dianne Murphy博士也指出：住院和控制不良的高风险对儿童哮喘尤为值得警惕。患者的父母应当知道绝不应当单独使用LABA。
FDA也督促LABA的制造商开展更多的的研究，进一步评价LABA和ICS联合使用的安全性。
FDA的最新公告由于国内外某些媒体的渲染或者曲解，在社会上造成了轰动效应，同时也在呼吸学界引起了很大反响。部分人质疑其依据是否充分，是否过于苛刻或草率。仔细阅读FDA公告的原文，不难发现这一次的安全性警示其基本精神和前两次警示是一脉相承的。FDA公告不认可的是单独使用LABA，而不是ICS/LABA联合治疗，这一点和GINA的推荐意见也是完全吻合的；针对的是哮喘而不是COPD治疗领域。实际上，过度、单独使用LABA主要见于美国及少数欧盟国家，在我国，并没有沙美特罗单药制剂，福莫特罗（奥克斯都保，安通克）也基本上不再推荐使用。因此，对LABA以及ICS/LABA而言，目前并不存在“to be or not to be”的问题，所谓“撤市”是一个伪命题。
尽管如此，这次最新公告还是透露FDA对LABA安全性的严重关切和限制其过度使用的决心，其措辞（should never； whenever possible）之严厉非同寻常。作为全球药物监管最严格的机构，FDA的科学、严谨的态度，以及药物的安全性高于疗效的原则，一向为世人所称道。ICS/LABA在中国上市近10年，我们何曾做过关于其安全性的认真的观察和分析？因此，我们完全没有必要、也没有资格对FDA的最新警示说三道四。LABA单独使用的问题主要出现在欧美，并不是说在我国就没有LABA以及其他平喘药物的安全性问题。ICS/LABA的应用在我国呈现一个明显的两极分化的现象。一方面，广大的基层医疗机构没有ICS/LABA这类药物，使得众多哮喘患者得不得应有的治疗；另一方面，在大城市、大医院， ICS/LABA指针扩大到轻度哮喘、儿童哮喘，或疗程过长，也是无可讳言的事实。当然，我国哮喘患者面临的药物高风险，主要的还不是来自ICS/LABA，滥用β2受体激动剂口服制剂、滥用全身激素，乃至非正规药物，是更为严重的医疗和社会问题。
FDA的数次安全性警示提示未来哮喘的治疗策略有可能会发生方向性的调整，当前过度或单纯依赖ICS/LABA的趋势可能会有所改变。这就促使我们不仅需要更严谨更翔实包括不同人种的LABA以及ICS/LABA安全性的临床研究数据，也需要在细胞、分子、基因水平阐明LABA安全性相关的机制，对LABA的临床综合价值给予更加科学、客观的再评价，以指导临床正确合理应用LABA。另一方面，我们还需要未雨绸缪，在研究LABA安全性的基础上，探索预防、减轻、抵消LABA副作用，甚至取代LABA的干预措施。
参考文献
1． Bateman ED,Boushey HA,Bousquet J, et al. Can Guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control Study. Am J Respir Crit Care Med, 2004,170 (8):836~844.
2． National institutes of health，National heart，Lung and Blood Institute.Global strategy for asthma management and prevention.Revised，2006，http：//www.ginasthma.com/ Guidelineitem.asp.
3． 刘春涛,王刚,王雅敏,等.气道反应性监测对哮喘联合治疗方案调整的指导意义.中华呼吸结核杂志,2007,30:498-503FDA Announces New Safety Controls for Long-Acting Beta Agonists, Medications Used to Treat Asthma.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm187806.
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