咳嗽、咳痰、发热半年（2023年第二期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2023 02

   本期坛主：重庆市陆军军医大学第二附属医院（第三军医大学新桥医院）呼吸内科

         王彦 副主任医师 蒋云秋 主治医师

   病例提供：重庆市陆军军医大学第二附属医院（第三军医大学新桥医院）呼吸内科

         王彦 副主任医师 蒋云秋 主治医师

病例摘要 （第一部分）

   基本资料

   一般情况：患者刘某，女，71岁，于2020年1月6日入院。

   主诉：咳嗽、咳痰、发热半年，呼吸困难6天

   现病史：患者于半年前受凉后出现咳嗽、咳黄白色粘痰，偶有痰中带血，发热具体热型不详，最高体温达39℃，无畏寒，无潮热、盗汗，无咯血、咳脓臭痰，无胸闷、胸痛、心悸、心前区压榨感，无嗳气反酸、胸骨后烧灼感。病初就诊于当地诊所，予以输液治疗后（具体用药不详）患者症状可缓解，体温降至正常。此后患者无明显诱因反复出现发热，体温波动于38-39℃之间，咳嗽、咳黄白色粘痰，伴头痛，多次于当地诊所输液治疗，经治疗后病情可短暂缓解。1月前患者因病情复发合并腰痛就诊于四川某县人民医院门诊，行胸部CT提示：左肺斑片影伴空洞，双肺弥漫性小结节高密度影，纵隔及肺门淋巴结多发钙化，行痰抗酸染色阴性，予止痛、抗感染等治疗（具体不详）后患者症状好转不明显。2019年12月17日患者为进一步诊治，就诊于重庆某三甲医院，胸部CT提示：1、肺结核可能？2、左下肺阻塞性肺不张、肺炎；左下肺肺脓肿？3、纵膈及双肺门多发淋巴结钙化 4、左侧胸腔少量积液，予以治疗后，症状无明显好转，并于6天前无明显诱因突发呼吸困难、喘累明显，遂于我院急诊科就诊，行肺部CT提示：左侧大量气胸，左肺压缩不张；右肺感染；心包积液；左侧胸腔少量积液。心脏超声提示：1.心脏各腔室大小正常；2.左室壁增厚；3.左室舒张功能减退；4.心包腔积液。急诊行左侧胸腔闭式引流，同时予以哌拉西林他唑巴坦+莫西沙星抗感染治疗，经治疗后患者病情较前好转，2天前复查胸片：与2020-1-1片比较：左肺感染较前稍减轻；原左侧气胸吸收；左侧胸腔积液及胸壁积气较前稍减少；余变化不大。现为进一步治疗转入我科。患病以来，精神饮食可，睡眠正常，二便正常，体重减轻约 10斤。

   个人史：饮酒，每次250g，酒龄40年，已戒酒10年，余无特殊。

既往史、婚育史、月经史、家族史无特殊。

   查体示：生命体征正常。轮椅推入病房，体型消瘦。左侧胸腔闭式引流术后，引流管通畅，左上肺呼吸音减弱，左下肺可闻及湿罗音。心腹无异常，双下肢无水肿。

2020-1-1 急诊行胸部CT

2020-1-3 胸部CT

   讨论：

      1) 患者目前诊断可能是什么？

      2）需要进一步做哪些检查?

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病例摘要 （第二部分）

   入院后检查

   2010-1-13电子支气管镜检查
           

            

   心脏彩超： 1.心脏各腔室大小正常；2.左室壁增厚；3.左室舒张功能减退。
   心电图：1、窦性心律 2、频发房性早搏，部分成对出现，短阵房性心动过速 3、偶发加速性房性逸搏 4、肢导联低电压趋势。
   下肢血管超声：双下肢股动静脉、腘动静脉、足背动脉未见异常。
   检验结果如下：
   （1）血常规：白细胞9.47*109/L，NEUT 8.08*109/L （ 85.3%），血红蛋白 93g/L.
   （2）CRP 95mg/L，IL-6 27pg/ml，TNF-α 16.1pg/ml
   （3）PCT：0.07ng/ml
   （4）血沉：61mm/h
   （5）痰抗酸染色（-)、分枝杆菌直接镜检（-）、真菌镜检（-）
   （6）结核感染T淋巴细胞干扰素试验（-）
   （7）血G试验（-）、GM试验（-）
   （8）血气分析（吸氧5升/分）pH 7.45 PaO285.8mmHg，PaCO2 34mmHg，SO2 96%
   （9）肿瘤标记物（肺）：铁蛋白 715ng/ml，CA125 90U/ml，余正常。
   （10）肝功能：白蛋白 23g/L
   （11）肾功、血糖、尿常规、大便常规正常,肝炎、梅毒、HIV检查（－）
   （12）凝血功能正常，D二聚体：3.569mg/L
   入院后完善辅助检查的同时，因入院时初步诊断考虑为双肺感染、左下肺脓肿可能，给予左氧氟沙星 0.5g qd联合哌拉西林他唑巴坦 4.5g q8h抗感染、纠正低蛋白血症及营养支持治疗，并2020-1-13复查胸部CT，如下图所示，与2020-1-3胸部CT对比可见双上肺病灶增多，可见明显树芽征，以右上肺明显，左下肺病灶有所吸收好转。

            

            

   讨论：1)目前诊断考虑什么？
       2)患者经抗感染治疗后双上肺病灶增多的原因是什么？

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病例摘要（第三部分）

   进一步检查结果如下：

   左下叶背段和左下叶基底段开口处支气管镜活检组织病理检查：

    急、慢性炎症伴坏死，局灶可见肉芽肿性炎，TB-PCR阳性

   最后诊断：1、左下叶支气管结核、继发性肺结核双肺 涂+ 病理+ 初治 2、 肺奴卡菌病 2.1新星奴卡菌感染 3、左侧气胸 4、I型呼吸衰竭 5、低蛋白血症 6、中度贫血。

   诊断依据：1、左下叶支气管结核、继发性肺结核双肺 涂+ 病理+ 初治：老年女性；咳嗽、咳痰、反复发热；胸部CT示双肺散在结节影，树芽征；支气管镜示支气管粘膜肥厚、肿胀，以左下叶明显，左下叶基底干可见溃疡样改变，支气管镜活检示肉芽肿性炎，TB-PCR阳性。BALF痰抗酸染色阳性。2、肺奴卡菌病：老年女性；长期饮酒史；胸部CT示左下肺实变影伴空洞；左下叶支气管肺泡灌洗液培养示新星诺卡菌。

    治疗：停用哌拉西林他唑巴坦，继续左氧氟沙星0.5g 1/日静滴治疗，并增加利奈唑胺 0.6g bid静滴，并口服利福平 0.45g qd+异烟肼 300mg qd+乙胺丁醇 0.75g qd抗结核，复方磺胺甲噁唑 0.96g q6h治疗奴卡菌病。出院后患者口服利福平、异烟肼、乙胺丁醇、利奈唑胺和复方磺胺甲噁唑治疗。并予出院后1月2020-2-25来院复诊，患者诉咳嗽，咳痰症状明显好转，未再发热，复查胸部CT提示双肺散在结节，树芽征，左下肺伴空洞的斑片影病灶均较前明显好转，左侧气胸较前进一步吸收。

   后续复诊情况：2020年2月25日复诊后，因利奈唑胺片医院缺药且患者无法自行购买该药，被迫停用，遂调整治疗方案如下：复方磺胺甲噁唑 1.44g q6h和阿莫西林克拉维酸钾 0.914g q12h，并继续原抗结核治疗方案。但患者因服用抗结核药物胃肠道反应严重无法耐受自行停用抗结核药物。2020年4月2日来院复诊，患者诉复查胸部CT示与2020-2-25相比，双肺病灶较前增多，以双上肺结节增加较明显，左下肺病灶和左侧气胸进一步好转。建议患者恢复抗结核治疗，患者拒绝，遂建议患者自购利奈唑胺片。患者治疗方案遂调整为复方磺胺甲噁唑 1.44g q6h+阿莫西林克拉维酸钾 0.914g q12h+利奈唑胺片 0.6g q12h。2020年6月30日复诊，复查胸部CT示双肺病灶较前吸收好转，左侧气胸完全吸收，左下肺可见结节状高密度影，但患者诉服药后胃肠道反应大且出现肾功能异常，停用复方磺胺甲噁唑，余治疗不变。此后患者失访，追踪其在我院检查2020年9月1日复查胸部CT提示与2020年6月30日无明显变化。

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病例摘要（第四部分）

    总结和点评

    该患者病情较复杂，患者症状、胸部影像学、支气管镜活检病理检查和病原学检查等同时符合两种疾病的诊断标准，最终诊断为肺结核合并肺奴卡菌病，因此同时给予抗结核和抗奴卡菌病治疗并取得了明显疗效。但患者整个治疗过程较曲折，因为同时用药较多，这将增加药物不良反应风险，抗结核药和复方磺胺甲噁唑胃肠道副作用均较大，该患者抗结核和抗奴卡菌病治疗1月后，因不能耐受不良反应，后自行停用抗结核治疗。对于临床医生来说，患者后续如何进行药物的取舍非常值得思考，这可能主要取决于医生判定结核和奴卡菌感染中哪个对患者危害更大。肺结核和肺奴卡菌病的胸部影像学、病原学检测存在一些相似之处，这导致临床医生易混淆两者，也易产生困惑，因此需仔细鉴别。肺结核为常见疾病，大多数医生都熟悉，肺奴卡菌病相对少见，近年来随着诊疗水平增高，大家知晓度有所提高，但仍缺乏深入认知。

   肺奴卡菌病是由奴卡菌侵犯人体引起的少见但严重的化脓性肉芽肿性疾病，临床表现缺乏特征性，常表现为急性、亚急性、慢性（通常3周以上）局限性或播散性化脓性疾病，多有发热、咳嗽、咳痰等症状，累及胸膜可出现胸痛，大约1/3会出现胸腔积液，其中以脓性胸腔积液居多，极少数会与支气管或胸壁相连形成瘘管从而形成脓气胸[1]。发病前患者多有免疫功能低下的基础，肿瘤、实质脏器及骨髓移植、免疫抑制剂应用、HIV感染、胶原血管性疾病、糖尿病以及慢性阻塞性肺疾病是常见的危险因素[2]。 美国每年约报告奴卡菌感染病例1000例，其中85％的病例是肺奴卡菌病和(或)播散性感染。在免疫功能低下或缺损的患者中发病率不尽相同[3]。接受肾移植的患者中发病率为0～20％，骨髓移植的患者中发病率为0.3％，系统性红斑狼疮患者中的发病率为2.8％[4]。我国各地均有散发病例的报道，实际发病情况不详。

   奴卡菌，属放线菌属，通过呼吸道或消化道进入人体，经呼吸道侵入的，首先在局部引起肺感染，如果患者免疫功能低下则可以发生坏死性肺炎和肺脓肿，重症患者往往发生血行播散导致播散性奴卡菌病。奴卡菌感染的主要病理改变为化脓性炎症，病灶可见大量中性粒细胞、浆细胞、组织细胞浸润，组织坏死并形成脓肿，且趋于融合，不容易包裹和纤维化，在脓肿内可发现奴卡菌丝，偶尔可见肉芽肿形成。胸部影像学表现：1）局限或弥漫性肺部浸润影：大部分以实变为主，可为磨玻璃影、斑片影，若出现肺内播散，可表现弥漫粟粒结节影。2）单个或多个结节、团块影：结节大小不等，早期可见粟粒样结节，大部分为较大结节影，甚至团块影。3）空洞：因病变为化脓性感染，病灶坏死排出，空洞常见。4）胸腔积液常见，纤维钙化少见。5）病灶分布以肺野外带为主，中下肺野较明显。但也有文献认为病灶分布无明确分布优势区域[5]。笔者在临床遇到肺奴卡菌胸部CT影像大部分为斑片影、实变影、多发结节伴空洞，部分可见胸腔积液。本例患者左下肺实变影伴空洞、胸腔积液，以及左侧气胸，考虑主要为奴卡菌感染所致，而双上肺结节、树芽征可能与肺结核相关性更高，因为奴卡菌病灶分布以双中下肺野多见且导致胸腔积液和气胸，而肺结核以尖后段和背段多见，这需要进一步病理证实。肺奴卡菌感染的诊断关键是从痰、支气管肺泡灌洗液或胸腔积液等标本中分离出奴卡菌。治疗药物首选为复方磺胺甲噁唑，备选方案或者耐药患者可以选择利奈唑胺，亚胺培南、美罗培南，还可以选择米诺环素、阿米卡星、替加环素、头孢曲松、阿莫西林克拉维酸等，其中利奈唑胺被认为是几乎对所有奴卡菌敏感性均很好。

   本病例中患者支气管肺泡灌洗液出现抗酸染色阳性，并培养出新星奴卡菌，临床医生易出现疑惑。一旦出现这种情况，应及时与微生物室工作人员沟通，确认是否为新星奴卡菌导致抗酸染色阳性。奴卡菌与分枝杆菌属同为放线菌属，均含有分枝菌酸，但分枝杆菌的抗酸性更强。抗酸染色：用3%盐酸酒精脱色，弱抗酸染色脱色液是1%硫酸水溶液。因此奴卡菌表现为现弱抗酸染色阳性，而抗酸染色阴性，但不能完全排除少部分奴卡菌出现抗酸染色阳性的情况。这种情况下镜下形态学鉴别非常重要，如下图1和图2所示，奴卡菌为革兰氏阳性和弱抗酸染色下的分枝状细菌，而分枝杆菌抗酸染色阳性，呈单根散在排列，较多时可呈树状排列，细长，两端稍弯曲的棒状。

   本病例中以下几点值得关注。第一、因为肺结核和肺奴卡菌病均可以为斑片影、实变、结节和空洞，无法从胸部影像学上进行区分，因此该患者无法判断双肺结节和左下肺实变伴空洞是两种病原体混合感染所致，还是以其中某种病菌为主，只能依据经验初步判定。病灶穿刺病理检查或能帮助更好地诊断。第二、患者因不能耐受抗结核药物，停用抗结核治疗1月后一度出现双上肺病灶增多，给予利奈唑胺，复方磺胺甲噁唑，阿莫西林克拉维酸钾这一治疗后病灶有出现好转，此后因种种原因渐停用利奈唑胺和复方磺胺甲噁唑后病灶仍稳定。这可能因为第1个月的抗结核和抗奴卡菌治疗力度较强，使病灶吸收明显，而后期利奈唑胺和阿莫西林克拉维酸钾兼具抗奴卡菌和抗结核作用。第三、该病例可追踪的随访治疗疗程为半年，病灶明显吸收至一定程度后虽然仍可见少许散在结节影，但病情相对稳定并未见明显复发，提示治疗有效，但其长期预后如何仍不清楚，且最终因失访无法追踪疾病发展情况仍显遗憾。

    图1 奴卡菌              

    图2 分枝杆菌

参考文献

1. Duggal SD, Chugh TD .Nocardiosis: A NeglectedDisease.Med Princ Pract. 2020; 29(6): 514-523.

2.Martínez R, Reyes S, Menéndez R. Pulmonary nocardiosis: risk factors,clinical features, diagnosis and prognosis.Curr Opin Pulm Med.2008May;14(3):219-27.

3. Yasin M, Muhammad M, Ahmad A; Shamsurrahman; JanF.Pulmonary Nocardiosis In A Patient With Diabetes Mellitus.J Ayub Med CollAbbottabad. 2022 Oct-Dec;34(Suppl 1)(4):S1036-S1037.

4.Yetmar Zachary A; Thoendel Matthew J; BoschWendelyn; Seville Maria Teresa; Hogan William J; Beam Elena.Risk Factors andOutcomes of Nocardiosis in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients.TransplantCell Ther. 2022 Dec 13;S2666-6367.

5.Kanne JP, Yandow DR, Mohammed TL, Meyer CA. AJR CT findings of pulmonary nocardiosis. Am J Roentgenol. 2011 Aug;197(2):W266-72.