“咳嗽、咳痰1月余”入院（2017年第九期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2017 09

   本期坛主：复旦大学附属中山医院呼吸科 刘子龙 住院医师 杨冬副主任医师

   病例提供：复旦大学附属中山医院呼吸科 刘子龙 住院医师 杨冬副主任医师

   病历摘要 （第一部分）

   病例基本资料

   一般情况：男性，60岁。

   主诉：咳嗽、咳痰1月余。

   现病史：患者入院1月前 (2016-10-20) 无明显诱因开始出现咳嗽、咳痰，咳嗽呈阵发性，无昼夜节律，无明显诱发因素。咳少量白色粘痰，渐伴有活动后气促，休息后能缓解，否认发热、咯血、胸闷胸痛等不适。2016-11-08至当地医院就诊，查肺功能报告：中度混合性通气功能障碍，以阻塞为主，弥散功能中度降低，支气管舒张试验阳性（未见具体报告）；查胸部CT报告：右肺下叶少许炎症，右侧少量胸腔积液，伴胸膜广泛结节状增厚，右肺下叶多发小结节影伴右肺门、纵膈淋巴结肿大，肺气肿，两肺上叶大泡（未见具体ct片）；查肿瘤标志物AFP、CEA、CA-199、PSA、NSA、SCC、CA-50均正常；电子支气管镜检查未见异常；行右侧胸腔穿刺，提示胸水性质为渗出液，胸水脱落细胞未查见异形细胞，诊断为肺MT待排、右侧胸腔积液、慢性阻塞性肺病急性加重。予头孢替安、阿奇霉素抗感染两周，普米克+可必特雾化吸入，及对症支持治疗后患者活动后气促基本缓解，咳嗽咳痰未见明显减轻，至我院门诊就诊，查PET/CT考虑恶性病变累及右侧胸膜及右肺门、纵膈、右侧心隔角及肋膈角淋巴结和全身多处骨转移。为进一步明确诊断收入病房。发病以来，患者精神、食欲、睡眠尚可，二便无殊，体重减轻5kg。

   既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，否认慢性支气管炎病史。否认肝炎、结核、伤寒等传染病病史。

   个人史：生长于原籍，吸烟史30余年，平均每天2包，未戒烟；否认喝酒等不良嗜好，否认疫区驻留史。

   家族史：无特殊。

   入院体检：T：36℃　P：80次/分 R：19次/分 BP：110/69mmHg。神清，精神可，呼吸平稳。颈软，气管居中，锁骨上等浅表淋巴结未触及，甲状腺未及肿大，胸廓无畸形，双肺叩诊清音，右下肺听诊呼吸音偏低，未闻及明显干湿性啰音。心前区无隆起，心界不大，心率80次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹部平软，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，肠鸣音3次/分。神经系统检查 (－)。

   辅助检查：

   PET/CT (2016-11-25)：

   讨论：下一步的诊疗计划？

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考虑恶性病变，行电子支气管镜和胸腔镜检查

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病例摘要（第二部分）

  

   该患临床主要发现为咳嗽咳痰伴右侧渗出性的胸腔积液。我国常见胸水渗出液的病因包括：恶性胸腔积液、肺炎旁胸腔积液以及结核性胸腔积液等。该患者无发热，实验室检查炎症指标未见明显异常，经抗感染治疗后复查CT病灶未吸收，肺炎及肺炎旁胸腔积液可基本排除；该患者无低热、盗汗，CT影像学以肺部及胸膜多发小结节伴肺门及纵膈淋巴结肿大为主，继发性肺结核中仅粟粒性肺结核为肺内结节，但表现为弥漫性均匀分布的细小结节，与本患者表现不一致，因此结核暂无诊断依据；恶性胸腔积液中以肺癌胸膜转移最常见，其它尚包括淋巴瘤、恶性间皮瘤、肉瘤等所致。患者PET/CT提示多发骨转移，原发性肺癌较早出现远隔转移者以腺癌和小细胞肺癌为多，恶性间皮瘤中上皮型间皮瘤一般表现为大量的胸腔积液和局部淋巴结的转移，而肉瘤型恶性间皮瘤与肉瘤一样远处转移多见。因此，胸腔积液考虑肺恶性肿瘤可能大，肺腺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤、淋巴瘤、肉瘤待鉴别确诊，组织病理将为鉴别诊断和确定诊断的主要证据。

   患者外院行肺功能检测后诊断为慢性阻塞性肺病急性加重，经过抗感染、解痉平喘等对症治疗后略好转。入院后完善肺功能检查，提示中度以阻塞为主的混合性通气功能障碍，FEV1 1.71L，占预计值52.93%，FEV1/FVC 63.11%，支气管舒张试验阴性。综合评估患者CAT评分仅为6分，mMRC评分为0分，本次无急性加重的危险因素，病程中无发热，无炎症标志物升高，因此考虑患者AECOPD诊断欠充分，诊断修订为慢性阻塞性肺疾病稳定期（GOLD 2级，A组）。

   入院后查血气分析示PH 7.46，PaO272mmHg，PaCO2 40mmHg；血肿瘤标志物NSE 42.8ng/ml↑，胃泌素释放肽前体72.4pg/ml↑，CA-125 70U/ml，余CEA、SCC、CYF-211、AFP等肿瘤标准物均阴性；头颅MRI示脑内少许腔隙性缺血灶。行胸腔置管引流术，胸水为渗出液，胸水脱落细胞检查未见明显肿瘤细胞。入院后排除禁忌症，于2016-11-30行超声支气管镜（EBUS）活检术，术中见：管腔通畅，粘膜光滑，隆突锐利。左侧支气管各支气管官腔通畅，未见新生物。右上叶及中叶外侧段支气管粘膜肿胀，管腔略狭窄。超声下见右中间支气管腔外肿物直径约28.3mm，超声引导下于该处穿刺3次，吸出物送细胞学及组织学病理学检查。病理报告恶性肿瘤，免疫组化示：calretinin (-), CEA (-), CK5/6 (-), D2-40 (-), EGFR-E746 (-), EGFR-L858(-), Ki-67 (密集区70%阳性), MOC-31 (-),NapsinA (-), P63(-), TTF-1 (-), Vim (+), WT-1 (-), LCA (-), AFP (-), CD117 (-),CD20 (-), CD30 (-), CD34 (+), CD5 (-), CD56 (-), CD68 (组织细胞+), CK广 (少量+), GPC3 (-),HCG (弱+), OCT-4 (-), P63 (-), Sall4 (-), CD99 (+), Syn (+),CD31 (-), F8(-), FLI-1(+)。

       气管镜所见：

   组织病理结果：

   免疫组化结果：

          讨论：

   根据目前的检查结果，如何制定诊疗方案？

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病例摘要（第三部分）

   该患者表现为咳嗽咳痰，临床症状无特异性，影像学表现为肺部多发小结节伴肺门及纵膈淋巴结肿大，并伴全身多处骨转移，组织病理见恶性肿瘤细胞呈显著的上皮样形态：圆形、多角形或呈梭形，部分肿瘤细胞质内可见空泡、印戒样，形成腔隙样结构。免疫标记特异性表达Ki-67、VIM、CD-34、FLI-1，根据以上特点，经呼吸科和病理科多专家讨论后，诊断为肺上皮样血管内皮瘤（pulmonaryepithelioid haemangioendothelioma, PEH）。

   PEH十分罕见，国内外报道不足百例，临床和影像上缺乏特异性，容易引起漏诊、误诊。PEH常见的临床表现包括咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难、体重减轻，当胸膜受累时，胸腔积液可能是其唯一的表现。PEH另一个典型特征是常合并其他脏器受累，单纯累及肺部少见，常见的受累脏器包括骨骼、肝脏、皮肤等。PEH的胸部影像学主要表现为双侧或单侧肺部沿血管走形的单发或多发小结节，可侵犯胸膜及伴有纵膈和肺门淋巴结转移。确诊依赖于组织病理检查，但目前没有统一诊断标准。PEH在组织学上表现多为血管中心性肿瘤，肿瘤细胞可表达多种血管内皮抗原：CD31、CD34、第八因子相关抗原、FLI-1、ERG等。CD31、CD34因其较高的灵敏度和特异性，被认为是诊断该病最重要的免疫标记，但也有学者认为，FLI-1是PEH最具有特异性的内皮免疫标记。综合以上特点，本例患者诊断为PEH。

   PEH需与原发性支气管肺癌（特别是肺腺癌）、转移性肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、血管肉瘤、血管瘤、滑膜肉瘤、卡波西肉瘤以及结核、曲霉菌病等感染性疾病进行鉴别。鉴别诊断依赖于组织病理及免疫组化检查。PEH常和肺上皮样血管肉瘤（pulmonary epitheliodangiosarcoma, PEA ）鉴别困难，PEA病理学表现为肿瘤细胞可排成片状、巢状及不规则形，异行性显著，细胞核较PEH更大更圆，核仁更加明显，细胞坏死和出血广泛，可在幼稚血管腔内形成乳头，淋巴管内可见瘤栓，免疫组化特异性标记为Vimentin、CD31和CK。

      因PEH发病率低，确诊病例较少，目前无标准的治疗方案。对于局限于单侧肺内的病灶，手术切除为首选的治疗方案。当病变较为广泛时，化疗、放疗均可供选择。也有专家指出，目前针对PEH的化疗疗效不确切，而部分PEH也自行吸收，观察随访也PEH的常见处理。有研究指出，对于并发骨转移的PEH患者，放疗具有较好的治疗效果。该病可供选择的化疗药物包括卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇、依托铂苷、阿霉素、异环磷酰胺。另外，根据PEH起源于内皮，血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor, VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）在PEH肿瘤细胞中均有表达，而且与肿瘤的增殖转移密切相关，有多个学者将贝伐珠单抗应用于该病的治疗中。有鉴于此，本例患者最终治疗方案为表柔比星（阿霉素的同分异构体）100mg d1 + 异环磷酰胺 2gd1-d5 + 安维汀（贝伐珠单抗）500mg d1 (21d) 的联合化疗方案，予美司钠预防异环磷酰胺泌尿道毒性，并予唑来膦酸减少骨不良事件。两个化疗周期后患者咳嗽咳痰症状消失，体重增加，复查胸部增强CT (2017-01-24)示：右肺中叶小结节，右肺门、纵膈及右侧心隔角多发肿大淋巴结，右侧胸膜不规则增厚，右侧胸腔少量积液，总体较2016-11-25 PET/CT片明显好转。复查肿瘤标志物NSE、PRO-GRP、CA-125等均下降至正常范围内。评估化疗疗效为部分缓解。4个周期后复查胸部CT (2017-03-21)示：右肺门、纵膈及右侧心隔角多发淋巴结，较2017-01-24略缩小，余相仿。查骨扫描（2017-03-22）示：全身多处骨转移，部分呈骨质修复改变。评估化疗疗效为进一步缓解。

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病例摘要（第四部分）

   总结和点评
   该患者胸腔积液及普通气管镜检查均没有特殊提示，此时行增强CT或PET/CT具有非常重要的意义。在PET/CT进一步提示恶性可能的情况下，需组织病理活检以明确诊断。该患者纵膈淋巴结和胸膜均有病变，淋巴结活检和胸膜活检均可以选择。本例患者最终经超声支气管镜下取淋巴结活检，完善免疫组化各项检查，经呼吸科和病理科讨论后诊断为肺上皮样血管内皮瘤，经化疗达到部分缓解，进一步支持诊断。

   上皮样血管内皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma, EHE）是一种罕见的血管内皮来源的界于血管良性肿瘤与肉瘤之间的肿瘤，女性发表率高于男性，临床表现无特征性，可有咳嗽、胸痛、呼吸困难及体重减轻等。EHE多发生于软组织，也可发生于多种实质脏器如肝、肺、纵膈、胸膜、腹膜、脑及骨等。肺上皮样血管内皮瘤简称PEH，PEH的胸部影像学主要表现为双侧或单侧肺部沿血管走形的单发或多发小结节，可侵犯胸膜及伴有纵膈和肺门淋巴结转移。PEH在组织学上表现多为血管中心性肿瘤，肿瘤细胞可表达多种血管内皮抗原：CD31、CD34、第八因子相关抗原、FLI-1、ERG。现已证实，大部分EHE都存在3q23-24的WWTR1基因与lp35的CAMTA1基因的易位，形成WWTR1-CAMTA1融合基因，对于组织学形态不典型或获得组织较少的活检及穿刺病例该融合基因意义尤为突出。该病例在病理诊断过程中，在排除肺腺癌、间皮瘤、淋巴瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、肺上皮样血管肉瘤等多种肿瘤后，发现CD34和FLI-1阳性，结合患者症状、影像学及组织学表现，最终诊断为PEH，对于类似病例有一定的启示作用。

   因PEH发病率低，确诊病例较少，目前无标准的治疗方案。对于局限于单侧肺内的病灶，手术切除为首选的治疗方案。但PEH常呈多中心生长，往往一经发现就丧失手术机会。当病变较为广泛时，化疗、放疗均可供选择，也有专家指出，目前针对PEH的化疗疗效不确切，而部分PEH也自行吸收，观察随访也PEH的常见处理。有研究指出，对于并发骨转移的PEH患者，放疗具有较好的治疗效果。该病可供选择的化疗药物包括卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇、依托铂苷、阿霉素、异环磷酰胺。另外，根据PEH起源于内皮，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）在PEH肿瘤细胞中均有表达，而且与肿瘤的增值转移密切相关。因此，有多个学者将贝伐珠单抗应用于该病的治疗中，取得不错疗效。本例患者最终治疗方案为表柔比星（阿霉素的同分异构体）+ 异环磷酰胺 + 安维汀（贝伐珠单抗）的联合化疗方案，随访评估为肿瘤部分缓解。

   PEH的预后情况不一，5年生存率低于40%，也有生存期超过20年的病例。肺部病灶进展导致呼吸衰竭是PEH最常见的死亡原因，其他原因还包括肺外转移、脓毒血症、心肌梗塞、大咯血、急性肺动脉栓塞等。有学者指出，男性患者、有呼吸道症状、双肺多发结节、胸腔积液、淋巴结及远处转移是导致该病预后不良的危险因素。