儿童非嗜酸粒细胞哮喘：与气道重塑的关系

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董亮
山东大学齐鲁医院呼吸科  250012

    在过去的20年间，全球尤其是在发达国家，支气管哮喘发病率逐年提高，因此支气管哮喘越来越引起世界公共卫生相关组织的关注。哮喘的发病率，尤其是在儿童中的发病率不断提高。目前学者广泛认为的是儿童哮喘机制复杂，远不是之前我们认识到的这么简单，儿童哮喘在病因，发病机制及远期临床预后方面有复杂的表型。

    一直以来人们广泛认同嗜酸性粒细胞在哮喘发病中具有重要的作用。事实上，哮喘病理机制为包括嗜酸性粒细胞，肥大细胞以及T淋巴细胞浸润为主的气道慢性炎症反应。上述反应主要受T辅助细胞（T-helper2,Th2）机制（包括IL-4，IL-5）调控的。此外又有研究发现，其他一些淋巴细胞如Th17,Th9等在哮喘的发病中也起着重要的作用，上述细胞活化主要依靠转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号通路。此外，炎症反应与支气管壁气道重构具有一定相关性。上述变化成为气道重构包括上皮细胞缺失，基底膜增厚，平滑肌细胞增多以及血管增生。

    嗜酸性粒细胞与气道重构的机制尚未完全清楚。过去人们普遍认为气道长期慢性炎症反应最终会不可避免的出现气道重构。然而最新一些评估儿童哮喘病理过程的研究发现，儿童甚至学龄前儿童的哮喘患者中已然存在嗜酸性粒细胞浸润和气道结构改变。上述研究结果提示我们发病初期即存在气道重构，气道重构与慢性炎症反应是一个平行的过程，而不是我们之前认为的气道重构继发于气道慢性炎症反应。

    绝大多数的在哮喘动物模型的研究发现嗜酸性粒细胞在组织重构中起着重要的作用。然而，目前大量研究显示在人类气道重构的过程中嗜酸性粒细胞并非必须，人类哮喘发生并不一定会存在嗜酸性粒细胞浸润为主的慢性炎症反应。事实上，虽然相比健康人哮喘患者都不同程度上存在着嗜酸粒细胞增多，然而并不是所有的典型哮喘患者都存在嗜酸粒细胞血症。

    最早是在严重哮喘患者中发现非嗜酸粒细胞哮喘这一亚型，然而通过诱导痰等技术人们逐渐发现并非仅有严重哮喘，轻中度哮喘患者中也存在非嗜酸粒细胞哮喘的情况。

    非嗜酸粒细胞哮喘最早发现于难治性哮喘患者中，通过诱导痰等检验方法，人们发现非嗜酸粒细胞哮喘更为普遍，其不仅存在于重度哮喘中，在轻度及中度的哮喘病例中也存在非嗜酸性粒细胞哮喘的现象。

    一直以来嗜酸性粒细胞被认为是哮喘的一个中心环节，事实上，嗜酸粒细胞血症为气道症状出现，哮喘高死亡率，高急性发作出现以及肺功能减低的一个重要的危险因素。尤其是痰中嗜酸性粒细胞增多往往与患儿肺功能减低以及出现持续性气流受限存在一定的相关性。另外更为重要的是，其可以作为判断成人是否会出现早期发病以及是否会出现持续性气流受限的一个重要指标。同时，痰液及外周血嗜酸性粒细胞升高也与哮喘患儿气流受限等存在一定的相关性。

    通过一些研究，我们可以推断嗜酸性粒细胞升高与肺功能减退存在一定相关性，这可能与这种慢性炎症细胞可以导致气道重构有关。事实上，嗜酸性粒细胞浸润可以通过蛋白酶，脂质介质以及活性氧等导致上皮细胞受损，此外由于其可以释放具有促纤维增殖活性的炎性介质而最终导致气道重塑的发生。然而，一项研究发现非嗜酸性粒细胞哮喘患儿也存在气道结构的改变，上述气道结构改变与嗜酸性粒细胞浸润无关。这提示我们可能非嗜酸粒细胞哮喘的气道重构的诱发因素不同于嗜酸性粒细胞哮喘气道重构的信号通路。有趣的是，不仅是气道重构，IL-4,IL-5等表达两者也存在不同的机制，上述提示我们组织嗜酸性粒细胞浸润不止与Th2细胞因子上调有关，而是一个更为复杂的过程。尤其有意思的是虽然IL-4，IL-5等促嗜酸性粒细胞炎性因子明显升高，然而患者却未表现出嗜酸粒细胞血症。

    研究发现，除外病毒诱导以及其他相关因素所致喘鸣，并对支气管扩张剂有效的前提下才诊断为哮喘，切嗜酸性粒细胞哮喘患儿和非嗜酸性粒细胞哮喘患儿均在发病早期即存在气道重构的现象。

    总之，哮喘儿童中，也存在很大一部分为非嗜酸性粒细胞哮喘。嗜酸性粒细胞哮喘患儿与非嗜酸性粒细胞哮喘患儿均有气道重构的表现。这提示我们哮喘早期即存在气道重构，气道重构与嗜酸性粒细胞炎症浸润并无必然联系。