肥胖症与哮喘关系的最新研究进展

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谢华   陈萍
沈阳军区总医院呼吸与变态反应疾病诊治中心 110016

   肥胖症（obesity）是一种慢性疾病。世界卫生组织认为：肥胖症是目前人类面临最易被忽视、但发病率却急剧上升的疾病。众所周知，肥胖症是2型糖尿病、高血压和动脉粥样硬化的独立危险因素。越来越多的证据表明，肥胖症也是哮喘的危险因素。哮喘和肥胖症的流行病学研究取决于所采用的定义。其中采用不同的定义，哮喘与肥胖关系不同。哮喘症状可能比其它的方面，如支气管高反应性，更容易影响肥胖症【1】。最近一篇评论研究使用MEDLINE数据库进行流行病学文献的系统评价，在2006-2011年期间出版的英文流行病学434项研究，45项研究符合标准，研究人员采用了MOOSE观测所有研究的Meta分析和系统评价，结论：体重增加和哮喘之间有关联性，而且中心性肥胖儿童哮喘的风险增加【2】。Manion等【3】认为哮喘和肥胖症有体重效应关系，肥胖症会增加哮喘的危险性和哮喘控制的难度。Moreira A【4】等研究认为重量增加到肥胖症阈值后明显增加患哮喘的风险。但现有的研究结果不能提示体重减少可明显改善哮喘控制结果。Silva【5】等认为无论是在腹部或身体的其他部位多余的脂肪堆积，均增加哮喘的风险。由于肥胖症是一个重要的世界性公共卫生问题，控制肥胖这个问题可能会部分降低青年喘息症状的发生。

   1肥胖症影响哮喘的时间趋势图

   1.1 孕前：Guerra【6】等研究认为母亲孕前肥胖是14个月婴幼儿经常喘息的一个独立的危险因素。

   1.2 妊娠期：在丹麦，选取全国孕16周， 出生后6个月，18个月和7岁的38,874对母子进行队列研究。结果7岁时10.4％的儿童诊断为哮喘，25.8％的儿童诊断为特应性湿疹，4.6％的儿童诊断为花粉症。母亲的体重指数（Body Mass Index BMI）和妊娠期体重增加（gestational weight gain GWG)均与医生诊断的哮喘史相关，特别是BMI≥35和GWG≥25kg与当前哮喘相关。母亲的BMI也与后代的喘息相关，观察BMI≥35和迟发性喘息之间强相关。母亲的BMI和GWG不与特应性湿疹或花粉症相关，提示哮喘与母亲在怀孕期间肥胖相关，其后代哮喘和喘息的风险增加，但与特应性湿疹和花粉症无关【7】。

   1.3 儿童期：Rzehak P等【8】调查研究了BMI变化过程是否可以预测儿童哮喘事件。研究人群来自8个欧洲出生团体的12,050名哮喘和过敏症的儿童，结果显示BMI在出生后2年快速增长至6岁儿童会明显增加哮喘的风险。Gonzalez等【9】研究提示肥胖幼儿哮喘的发病率较高。也有研究出现不同结果，如墨西哥学者Bedolla等【10】研究显示，肥胖和被动吸烟均与墨西哥学龄儿童哮喘无相关。

   1.4 青春期：Noal RB等认为：在青春期，由于肥胖与哮喘症状持续性相关，预防和治疗肥胖可以减少不必要的医疗费用和疾病负担【11】。肥胖是全身炎症的独立危险因素，在青春期哮喘和肥胖有协同关系，研究发现肥胖哮喘组CRP水平高于单纯哮喘组，多元回归分析发现肥胖和CRP强相关，哮喘和CRP中度相关，肥胖和哮喘之间有协同作用【12】。也有研究提示：超重和哮喘或青春期过敏与婴儿期喘息之间没有关联【13】。在儿童BMI和成人哮喘之间的关系研究中，Porter等认为6至8岁的超重男性患儿哮喘的风险增加。在超重的女性也被看作一个类似但没有统计学意义的趋势【14】。

   2.肥胖类型与哮喘的关系
   在儿童，Silva 等【5】研究结果表明无论是在腹部或身体其他部位多余的脂肪的堆积，均增加喘息的风险；在成人，一项23,245人参与的全身与腹部肥胖和哮喘关系的HUNT研究中，全身性肥胖（BMI≥30.0公斤/·米2）和腹部肥胖（腰围男性≥88cm，女性≥102cm）。在11年的随访期间，全身肥胖无论对女性还是男性都是哮喘的一个危险因素，对于女性，除了评估BMI外，腹部肥胖是哮喘进展的危险因素，所以对于女性，BMI和腰围同时测定来评估哮喘的危险性要优于其中任何单一项【15】。同样，Tavasoli等【16】研究显示，用腰围来定义的腹部肥胖是一个更好预测哮喘发病率的指标。Ma 等【17】通过美国成年人全身和腹部肥胖与过敏性和非过敏哮喘关系的研究，发现在BMI、腰围(WC)和腰围与体重比值waist-to-height ratio (WHtR)3个参数中，无论男性，还是女性，只有WHtR与非特应性哮喘相关。

   3.性别与哮喘的关系
   Lang等【18】对肥胖儿童哮喘控制不佳是否有性别差异进行分析，306名儿童参加了研究，肥胖的男性比非肥胖的男性气流阻塞更差，而在女性则是没有气流阻塞的肥胖因素影响。在肥胖女性，伴有较好的FEV1、FVC和降低气道反应性的趋势。在而肥胖男性，与FEV1/FVC降低更相关。Chen YC等【19】对儿童超重和肥胖在对预测哮喘发生风险的性别差异进行研究，发现肥胖男孩与女孩比具有显著的体重依赖效应，性别差异的机制可能是与肺功能，睡眠呼吸障碍和体内瘦素水平有关，但需要进一步的研究，以便更好地理解性别差异在肥胖哮喘关系中确切机制。

   4.种族与哮喘关系
   Borrell LN等【20】研究2,174名8至19岁儿童和青少年的BMI和哮喘控制与性别、年龄和种族/族裔的关系，发现对于女孩，哮喘控制存在种族差异性，肥胖的非洲裔女孩哮喘控制更好，而墨西哥裔美国女孩的哮喘控制较差。

   5.哮喘共存病：
   5.1 糖尿病：James S【21】等对澳大利亚儿童哮喘和肥胖症的关系和时间趋势进行了研究，结果2001年儿童肥胖症患病率为5.24％，2005年下降到3.60％。超重和肥胖儿童更多的是“哮喘史”。儿童糖尿病患者则更多的是“哮喘”。说明哮喘和肥胖症的共存病是不同的，当前哮喘状态无法解释BMI改变情况，当然，肥胖症的下降主要是2005年的调查结果。长期趋势需要进一步评估。

   5.2.高脂血症：台湾Chen【22】等最近研究了血脂异常与哮喘关联性、哮喘和肥胖在高脂血症方面的交互作用及上述关系是否存在性别差异。他们从台湾北部地区的7所学校和2所医院招募10 - 15岁的237名哮喘患儿和225个非哮喘的儿童进行研究。总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平顺序为：肥胖症的哮喘患者>非肥胖症的哮喘患者>肥胖症儿童>非肥胖儿童。在男孩中，肥胖症哮喘患者相比肥胖的非哮喘患者低密度脂蛋白胆固醇水平显着增高。提示哮喘与较高的低密度脂蛋白胆固醇水平相关。在高血脂症方面肥胖与哮喘的联合作用有性别差异。Fenger RV等【23】对85，555名成年人血清高密度脂蛋白、胆固醇、血清甘油三酯和肥胖对发生喘息的风险进行研究，结果BMI升高，升高S-TG和低HDL S与患者出现哮鸣音相关，而且在没有鼻炎症状的人群中更明显相关。

   6.可能机制
   肥胖儿童和成人哮喘的患病率和发病率有所增加。肥胖似乎是发展为哮喘的诱发因素，但其影响力的基本机制仍然不明确。已经提出了各种假说来解释肥胖与哮喘之间的联系，如常见的遗传倾向、肺功能的改变、全身性炎症过程以及相关的共病症的患病率增加等等。肥胖可以使哮喘更难以控制，并使哮喘治疗药物疗效降低【24】。

   6.1.基因
   Melén E【25】等70多位研究者共同发表的一篇文章，他们对23000位哮喘和非哮喘个体的与BMI相关的全基因组进行研究。结果显示不管有无哮喘状态，FTO被确认为成人和儿童BMI的重要基因，通过GWAS对儿童哮喘易感基因的研究结果确定为DENND1B，而且，DENND1B变种也与哮喘患儿的BMI相关。Thun 等研究认为肥胖可能通过修改相关过程的CCND1基因活性导致哮喘和相关组织重构【26】。

   6.2 氨基酸
   Holguin【27】等对L-精氨酸/非对称二甲基精氨酸平衡与肥胖和哮喘发作时的年龄表型之间的关联进行研究，发现BMI增加伴随着呼出气一氧化氮降低。而不对称二甲基精氨酸（ADMA）相对于L-精氨酸，可导致一氧化氮合酶解偶联浓度增加。迟发性哮喘表型血浆的L-精氨酸/ADMA比值与BMI和Fe(NO)呈反比关系，此外，L-精氨酸/ADMA比降低与肺功能下降和呼吸道症状频率增加相关。

   6.3 细胞
   Sismanopoulos等【28】提出：肥大细胞链接了肥胖和哮喘。因为肥大细胞参与哮喘和肥胖的脂肪细胞相关因子，如白细胞介素9（IL-9），白细胞介素33（IL-33），和应激反应，包括促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），神经降压素（NT），特别是，CRH和NT也对肥大细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）的协同作用。 IL-33诱导血管内皮生长因子释放P物质（SP）和肿瘤坏死因子（TNF）的释放。IL-9和IL-33还可以促进肺组织中肥大细胞浸润及增加过敏性炎症过程。这些分子也参与人类肥大细胞自分泌过程。肥胖哮喘患者对糖皮质激素和支气管扩张剂不太敏感，有效的肥大细胞抑制剂可能成为管理哮喘和肥胖是一种新的方法，如某些黄酮类化合物可能成为一种很有前途的新的治疗方法。Jensen 等【29】研究肥胖哮喘儿童的呼吸道和全身炎症情况，发现肥胖哮喘儿童无气道或全身炎症反应显著改变。然而，相对于男性，女性肥胖哮喘患者的非嗜酸性哮喘的发病率较高。Fernandez等【30】则认为肥胖损害了哮喘患者凋亡细胞的清除。

   与正常体重的哮喘患者相比，超重和肥胖的哮喘患者症状更严重、生活质量更差，评估哮喘控制问卷调查显示：这些患者在日常活动中呼吸困难和喘息症状较多，限制使用抢救用药较多，不定期的医生出诊、急诊和哮喘急性发作住院治疗较多。一些研究表明，在肥胖患者，哮喘可能对白三烯调节剂更加敏感，而不是对吸入糖皮质激素敏感，这可能反映肥胖与非肥胖哮喘患者在基础气道炎症方面的差异性。

   总之，与正常体重者相比，超重和肥胖症的哮喘患者控制较差，治疗反应差【31】。有学者提出肥胖症哮喘为独特的临床表型：多伴有胃食管反流病、质子泵抑制剂的使用增多、骨密度分数增高、肺功能FVC下降、血清IgE水平随BMI增加而下降、更多的有湿疹史、少有鼻息肉史【32】。

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