反复喘息、嗜酸粒细胞增多(2010年第一期)

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  病例编号　201001 本期坛主：南京医科大学第一附属医院 殷凯生教授 　　　　　沈阳军区总医院 陈萍教授 　　　　　四川大学华西医院 刘春涛教授 病例提供：卫生部中日友好医院呼吸内科 苏楠主任医师   病例摘要（第一部分）   女性，49岁，汉族，护士 入院日期：2010年1月14日 主  诉：间断咳嗽、喘息3年，加重5天 现病史：　　患者3年前因受凉后出现咳嗽、咳白粘痰、喘息，就诊于当地医院，考虑为“支气管哮喘”（未行肺功能检查），给予布地奈德吸入及激素静脉滴注（地塞米松5mg每日1次，共3天）治疗，症状好转。之后间断发作咳嗽、喘息，患者规律吸入布地奈德（一天4吸），2年前改用舒利迭（50ug/250ug）每日2次吸入，近1年来喘息、咳嗽反复发作，约1月发作1次，常需住院静脉输注抗生素及激素（甲强龙40mg每日1次，共8天）治疗，入院前3月将舒利迭（50ug/250ug）改为每日四次吸入，持续2月。另外，3月前因喘息发作前于当地医院住院治疗，静点红霉素0.5每日2次，共11天，患者出现较重胃肠道反应，纳差明显，停药后逐渐好转。入院前1月余因喘息发作入当地某教学医院住院诊治，查血常规WBC 34.83～49.99×109/L，EOS 29.4～41.8×109/L，EOS% 83.7%～84.9%，行骨髓穿刺符合“嗜酸粒细胞增多症”，经激素治疗（甲强龙40mg每日1次，共8天）喘息好转，复查血WBC 7.2×109/L，EOS 0.05×109/L，EOS 0.7%。在此次住院期间第3天患者出现发热，体温最高38℃，当地诊断为“甲型H1N1病毒流感”，经治疗（具体不详）后体温降至正常。患者入院前1周就诊于北京某教学医院，查血WBC 9.91×109/L，EOS 4.43×109/L ，EOS 44.7%，ESR 11mm/h，ANA、ANCA、SM抗体等免疫指标均为阴性，血清总IgE为1530kU/L，查外周血细胞形态大致正常。5天前患者无明显诱因再次出现咳嗽，咳白粘痰、30余口/日，喘息以夜间为著，常不能平卧，无皮疹、关节痛、四肢麻木，无咯血、发热，自行吸入舒利迭（50ug/250ug）每日4次，沙丁胺醇+布地奈德（具体剂量不详）雾化吸入每日2次，自感症状有好转，为了进一步诊治入我院呼吸内科病房。 患者自发病以来，精神、饮食正常，睡眠正常，大、小便正常，近3月来体重下降约10kg。 既往史：过敏性鼻炎30年，平素未规律治疗。否认其他病史。余无特殊。 体格检查：体温36.5℃，神志清晰，双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在哮鸣音,心率80次/分，心律齐整，双下肢无水肿。 初步诊断：喘息、嗜酸粒细胞增多原因待查 入院后治疗：多索茶碱0.2静脉注射Qd； 　　　　　　爱全乐（异丙托溴铵溶液）0.5mg/2ml射流雾化吸入Bid； 　　　　　　舒利迭（50ug/250ug）1吸Q12h。 讨 论：1、住院后检查及治疗的意见 　　　　2、可能的诊断及相关疾病的鉴别诊断     病例摘要（第二部分） 入院后检查：血常规：WBC 15.44×109/L、Eos 8.98×109/L、Eos% 58.2%血清总IgE＞5000ku/L，血清曲霉菌组IgE为阴性。诱导痰细胞计数：中性粒细胞73%、嗜酸粒细胞25.5%。复查痰细胞计数：中性粒细胞51.3%、嗜酸粒细胞47.5%。肺功能：FEV1.0占预计值百分比36%，FEV1.0 /FVC49.47%。腹部B超：肝、胆、胰、脾、肾脏未见异常。腋窝B超：双侧均可见0.9cm×0.4cm淋巴结。盆腔CT：子宫内见节育环，余未见异常。胸部CT: （见附图）骨穿+骨髓活检：骨髓嗜酸粒细胞增生异常活跃。（见附图）血生化检查：肌酐清除率59.31ml/min，24小时尿蛋白0.29g/24h，尿渗透压366mOsm/kg，支气管镜检查：双侧支气管各叶段未见肿物及狭窄。支气管肺泡灌洗液细胞分类计数：中性粒细胞39%、嗜酸粒细胞58% 。 支气管肺泡灌洗液T细胞亚群：无明显异常。经支气管镜肺活检病理组织学：（见附图）ANCA：阴性。外周血流式细胞术检查提示：淋巴细胞比例不高，未及那克隆性异常，幼稚细胞比例不高，未见克隆性异常，嗜酸粒细胞比例增多，中性粒细胞偏成熟阶段增多。基因检测结果：FIP1L1-PDGFRA融合基因阴性或低于检测灵敏度。血清查肺吸虫、布氏杆菌抗体均显示阴性。 讨论：1、 对诊断提出进一步意见2、 提出下一步的治疗方案胸部后前位片： 胸部CT: 外周血和骨髓涂片： 骨髓病理： 经支气管镜肺活检病理：

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各位老师，首先感谢能提供一个这么好的学习平台。1.本病例特点：反复咳，喘，双肺有哮鸣音，嗜酸粒细胞明显异常，按哮喘治疗效果不好。2.肺功能和胸片是不可缺的，应尽快完成，有条件行纤支镜检查。3.诊断方面考虑：（1）肺嗜酸性粒细胞增多症可能性大。鉴别诊断：哮喘，肺曲霉菌病，肺寄生虫病。如胸片有影像学改变，可考虑行肺活检。4.治疗：在排除真菌感染基础上考虑给于激素。佛山市第一人民医院呼吸内科，梅湛强。

这个病例很有意思,也很复杂。目前有2种可能：一种是可以出现喘息症状的其他嗜酸细胞增多性疾病，不是支气管哮喘。另一种可能是难治性哮喘。前一种可能性也许更大一些。我们期待着更多检查结果的公布。殷凯生2010年2月23日晚

有没有老师见过嗜酸细胞这么高的哮喘患者？？肺丝虫病是否会有这么高的EO%和IgE？？iuue

1、行胸部CT检查、肺功能测定，必要时行纤维支气管镜检查以除外支气管内膜病变引起的喘息。 治疗：以祛痰止咳解痉为主。2、诊断：支气管哮喘

有没有老师见过这么高的嗜酸性粒细胞的哮喘患者？？

非常感谢苏楠教授提供此病例讨论，给我们很好的学习机会。 此患者病情很复杂，主要临床表现为反复发作的咳嗽、喘息，激素治疗部分有效，但吸入激素不能控制气喘症状。骨髓穿刺及血常规检查提示：嗜酸性粒细胞明显升高。血沉正常，ANA、ANCA、SM抗体等免疫指标均为阴性，血清总IgE水平升高（为1530kU/L）。目前诊断有如下考虑：1.变态反应性支气管肺曲霉菌病；2.难治性哮喘；3.慢性或迁延型肺嗜酸性粒细胞增多症；因尚无影像学检查资料，不能除外肺部及支气管结构性病变。鉴别诊断：过敏性血管炎和肉芽肿病、过敏性肺泡炎、肺寄生虫病。 下一步检查：Af皮肤实验或沉淀抗体、胸部平片或CT、肺功能，纤维支气管镜检查肺泡灌洗。 以上意见还不成熟，请老师指正。 第四军医大学呼吸内科 陈佩 张瑶

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  网站病例2010001—随访、小结及文献综述 补充检查结果 2010-1-20 CRP 2.050mg/dl(增高)，ESR 9mg/dl(正常)，D-D 1.3mg/L(正常值1~0.5),          血清总IgE>5000KU/L，血清ECP 85.7ug/L(正常值<15ug/L) 2010-1-21 支气管舒张试验： 用药前：FVC1.57L  62%  FEV1 0.78L        FEV1/FVC 49.47% 用药后：FVC2.01L  79%  FEV1 1.31L        FEV1/FVC 65.27% FEV1改善率69%（改善绝对值530ml） 支气管舒张试验：阳性 2010-1-26血清激素六项：雌二醇（E2）、孕酮（PRO）、睾酮（TESTO）、卵泡刺激素（ESH）、促黄体生成素(LH)、催乳素（PRL）均在正常范围 2010-1-27基因突变检测：未检测到JAK2基因突变，未见BCR-ABL1融合基因 2010-1-29动脉血气分析：PH 7.466, PaCO2 38.1mmHg, PaO2 149.4mmHg, HCO3- 27.1mmHg, SaO2 99.0%(吸氧2L/min) 2010-1-29尿渗透压：366mOsm/kg(600~1000), 肌酐清除率59.31ml/min(75~120), 24小时尿蛋白：0.29g/24h(正常值<0.16) 2010-1-29肌电图及神经生理检查：未见肯定神经或肌原性损害 2010-2-4 尿相差：RBC 0~2/HP, WBC 3~6/HP, 上皮细胞0~2/HP, 未见异型细胞。   出院诊断： 1、高嗜酸粒细胞综合征 2、支气管哮喘 3、过敏性鼻炎 出院医嘱（2010年2月8日）：甲强龙片12mg/次，每日2次口服，舒立迭50/250ug 吸入，每日2次 电话随访：一月后（2010年3月初）当地查血常规提示Eos降至正常范围，患者无喘息、咳嗽和咳痰等症状，活动无受限。减少激素用量：甲强龙片20mg每日1次。2010年3月20日，激素减量2周后，患者晨起感到胸闷气紧，复查血常规提示Eos 8%（Eos绝对值2000）。 继续随诊中 病例特点： 1、 中年女性 2、 间断咳嗽、喘息3年，喘息以夜间为著，重时不能平卧 3、 发作时双肺可闻及散在哮鸣音 4、 病程中无皮疹、关节痛、四肢麻木，无咯血、发热 5、 既往：过敏性鼻炎30年 6、 外周血嗜酸粒细胞显著增多 7、 诱导痰和支气管肺泡灌洗液细胞分类：Eos显著增高 8、 骨髓活检提示骨髓嗜酸粒细胞增生异常活跃 9、 血清总IgE＞5000ku/L，血清曲霉菌组IgE为阴性，血清ECP 85.7ug/L(<15ug/L) 12、ERS正常，ANA、ANCA、SM抗体等各项免疫指标均为阴性 13、胸片及胸部CT未见渗出性阴影 14、肺功能提示“阻塞性通气功能障碍”，支气管舒张试验阳性（+） 15、血清查肺吸虫、布氏杆菌抗体均显示阴性 16、肌电图及神经生理检查：未见肯定神经或肌原性损害 17、全身激素治疗可以缓解喘息症状和使Eos降至正常 诊断与鉴别诊断： 患者有喘息症状，以夜间为著，发作时双肺可闻及哮鸣音，既往过敏性鼻炎30年，肺功能检查提示“阻塞性通气功能障碍”，支气管舒张试验阳性（+），外周血及气道Eos增高，血清ECP水平增高，血清总IgE＞5000ku/L，吸入激素治疗可以减轻喘息症状，全身激素治疗可以使Eos降至正常。  与具有嗜酸粒细胞增多相关疾病的鉴别：     患者存在外周血、气道和骨髓的嗜酸细胞的增多，因胸片和胸CT未见支气管扩张征象和渗出阴影，虽然血清总IgE＞5000ku/L，但血清曲霉菌组IgE为阴性，为此该患者目前不考虑ABPA和急、慢性肺嗜酸粒细胞性肺炎。 该患者反复查ANCA均为阴性，且其他免疫指标也为阴性，肺活检病理未见血管肉芽肿性病变，肌电图及神经生理检查未见神经或肌原性损害，患者目前没有系统性疾病的表现，无皮疹，无关节痛，无外周神经病变的表现，肺内没有渗出影，无心血管系统的异常表现，曾经一过性恶心呕吐考虑与治疗药物有关，为此目前诊断CSS的证据不足。 另外，院外及院内两次骨髓穿刺均未见恶性细胞，目前也不能考虑淋巴瘤和嗜酸粒细胞性白血病。患者生活环境为非疫区，查血清肺吸虫、布氏杆菌抗体均显示阴性，骨髓涂片中未见寄生虫，大便常规未见虫卵，为此寄生虫感染引起的Eos增高目前亦没有证据。 目前诊断考虑为“高嗜酸粒细胞综合征（HES）”。 文献综述 高嗜酸粒细胞综合征（hypereosinophilic syndrome.HES）是以外周血及骨髓中EOS(嗜酸粒细胞)增高，多系统内有EOS浸润为特征的血液系统疾病 。本病病因不明，尚未找到明确的病因。有关文献报道较少见，随着病程的进一步发展，皮肤、神经系统、心脏受累的临床表现则逐一体现。治疗的目的在于抑制嗜酸粒细胞的生成，使用肾上腺皮质激素后患者临床症状可缓解，高嗜酸粒细胞综合征常可致多器官系统受累，最严重和常见的并发症是心脏病变，超声心动图可用于诊断和监测，神经系统受累表现为弥漫性脑病、周围性神经炎（多发性单神经炎）等；皮肤、肝、脾、呼吸和消化系统也常受累；随其受侵犯的器官不同，损伤的程度轻重不一，症状及体征呈多样性，故临床确诊较为困难，常有赖于外周血及骨髓穿刺和病变部位的组织学检查予以佐证。现有的诊断标准有3条：（1）血液中嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×10 9 /L，持续6个月以上；（2）缺乏明确的引起嗜酸粒细胞增多的病因；（3）有器官受累的症状和体征。该综合征应注意与肠道寄生虫病、一些变态反应性疾病、感染性疾病、皮肤病、原发的胃肠道疾病（如炎症性肠病、胃肠道肿瘤等）、嗜酸粒细胞白血病相鉴别。有时需重复检查，多点取材，综合考虑及疗效的追踪观察才能确诊。 另外，有研究显示，目前能够鉴别的HES至少有两个亚组：淋巴细胞变异型HES和骨髓增生变异型HES(FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性)，无法归为这两个亚组的患者属于特发性HES。FIP1L1- PDGFRA融合基因对于HES具有普遍性意义 ，FIP1L1- PDGFRA基因鉴定不仅可作为HES诊断的分子标志和“格列卫”治疗的分子靶标；而且，其下游信号—STAT5的激活，可以证实HES是一种造血系统恶性克隆性疾病。 HES患者粒细胞存在JAK/STAT信号途径的过度激活，其活化可能与HES患者嗜酸性粒细胞的恶性增殖有关，小剂量“格列卫”治疗HES具有明显效果，可使FIP1L1-PDGFR(+)的HES患者达到完全的血液学及分子遗传学的缓解。   1975年，Chusid等提出的IHES诊断标准目前仍为临床常用： 1.外周血嗜酸性粒细胞明显增加(>1.5×109/L)，并持续6个月以上。2.出现多系统脏器损害，无其他原因可以解释。3.不能找到可诱发嗜酸性粒细胞增多的常见病因。   符合上述3项条件者，即可诊断为IHES，确诊为IHES的病人，出现肾损害的临床表现和病理改变，并排除了其他免疫性疾病和全身性疾病，可诊断IHES并发肾损害。本病的参考诊断标准如下：外周血液中嗜酸性粒细胞的百分率超过正常值(7%)或绝对值超过正常数值(0.45×109/L)即可诊断为嗜酸性粒细胞增多症，根据嗜酸性粒细胞增多的程度，临床上可分为轻、中、重三级： (1)轻度：嗜酸性粒细胞绝对数小于1.5×109/L(1500/mm3)，在白细胞分类中占15%以下。 (2)中度：嗜酸粒细胞绝对数为(1.5～5)×109/L(1500～5000mm3)，分类中占15%～49%。 (3)重度：嗜酸粒细胞绝对数大于5×109/L(5000mm3)，分类中占50%～90%。 治疗及预后     (一)治疗IHES应以重要器官受累和功能障碍作为主要治疗指征。 1.肾上腺皮质激素 可抑制嗜酸粒细胞的产生，对原发性和继发性嗜酸粒细胞增多症均有效，因此常作为首选治疗，泼尼松1mg/(kg·d)，口服，发病急者可予相当剂量的地塞米松静脉点滴，病情好转后，改为口服药，原量维持2周，然后在2～3个月内减至半量，再逐渐减量维持1年左右，若减量过程中病情反复，至少应恢复至减量前用药，一般认为以下患者对泼尼松的治疗反应较好：①皮肤表现血管神经性水肿;②血清IgE增高;③口服泼尼松后嗜酸粒细胞下降明显，持续时间长。   2.细胞毒药物 对于白细胞增多明显，外周血中出现原始粒细胞，脏器浸润明显，病情进展快的重症患者以及皮质激素治疗疗效差者可加用羟基脲治疗，1～2g/d，治疗7～14天后白细胞开始下降，至白细胞降至<10×109/L后，用小剂量维持(每天或隔天0.5g)，亦可加用长春新碱：1～2mg/次，每周1次，长春新碱可快速降白细胞，用药1～3天白细胞数即可下降，一般多用于白细胞过高的患者，长春新碱治疗，还可用VP16(VM26)，烷化剂如苯丁酸氮芥(瘤可宁)等。   3.生物因子和免疫抑制药 干扰素(1.0～6.25)×106U/d，皮下注射，连续应用，环孢素A常用剂量4mg/kg，可以同小剂量皮质激素联合使用。   4.白细胞单采术 对嗜酸粒细胞计数绝对值>100×109/L的患者，可用白细胞分离机单采嗜酸粒细胞，再用药物治疗。   5.脾脏切除 HES患者约43%有脾脏肿大，巨脾可出现脾功能亢进和脾梗死，导致贫血和血小板减少，出现严重脾功能亢进和脾梗死时，可考虑脾切除治疗。   6.骨髓移植 病情进展迅速，常规治疗无效，有染色体异常，年龄小于50岁，有HLA相合供者，应考虑异基因造血干细胞移植。  7.心脏外科 合并心脏病变，50%的患者有二尖瓣或三尖瓣膜受损，可行瓣膜修补或瓣膜置换术，对吕弗琉纤维增生性心内膜炎可行心肌内膜切除术或血栓切除术，心脏外科治疗可改善心脏受累者的心功能，可延长其生存期。在上述治疗的同时还应注意对症治疗，保护受累的脏器。    (二)预后 IHES患者未经治疗，50%于1年内死亡，平均存活为9个月，20世纪80年代以来，使用激素，细胞毒类药物等，5年生存率为20%～80%。

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守拙

  同意"最终的考虑”,但不同意“最终的诊断" 理由如下:   1、应该诊断为： 肺嗜酸性粒细胞浸润症 特发性高嗜酸粒细胞综合征？          诊断诊据同上。目前疾病分类规范命名应为：特发性高嗜酸粒细胞综合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome）（参见实用内科学第13版），属于嗜酸性粒细胞增多综合征之一，后者也包括肺嗜酸性粒细胞浸润症（pulmonary infiltration with eosinophilia, PIE）。该患者肺TBLB等检查结果，明确表明肺有嗜酸性粒细胞浸润，因此肺嗜酸粒细胞浸润症诊断成立。其实，只是问题的角度不同，肺嗜酸粒细胞浸润症的原因之一也可以是特发性高嗜酸粒细胞综合征（或称为特发性嗜酸性粒细胞增多症）。因此，该患者目前诊断应首先诊断为肺嗜酸粒细胞浸润症。由于目前暂不能明确嗜酸性粒细胞增多的原因，可以疑诊为特发性高嗜酸粒细胞综合征。从诊断学考虑，应首先确诊确定性的疾病，不应首先考虑特发性疾病。因此，该患者本人认为应首先诊断为，肺嗜酸粒细胞浸润症。考虑患者有“间断咳嗽、喘息3年，喘息以夜间为著，重时不能平卧”等表现，提示不除外心脏受累可能，因此，强烈提示有行超声心动等心脏方面检查的必要，也推测该患者可能存在恶性高嗜酸粒细胞综合征疾病可能。 2、支气管哮喘诊断不成立       理由为该患者临床表现不符合支气管哮喘表现，虽有喘息，但伴有较多白痰，有发热，血及骨髓嗜酸粒细胞增多，肺部有嗜酸性粒细胞浸润。因此，诊断哮喘应首先除外其它引起喘息的疾病，虽然该患者肺功能舒张试验阳性，仅说明患者存在可逆性气流受限，但是，这不是诊断哮喘的充分条件。另，很遗憾，最后的结果仍然没有提供肺弥散功能的检查结果，这是评价患者肺部情况的最重要一个方面！可以应用平喘治疗，但并不能因此而诊断为支气管哮喘。 3、ABPA/M的问题       患者虽然有血清曲霉菌组IgE为阴性，因为过早应用的激素等治疗，过敏原皮肤点刺检查也很可能阴性。目前检查可以排除ABPA可能。但是，由于未行其他真菌过敏原及特异性IgE等检测，如青霉菌等，由于患者长期喘息，应用激素治疗，不除除外其他真菌过敏可能，虽然可能性较小，但应行相应检查除外。   4、治疗问题   只能应用激素及对症平喘治疗。但是，由于过早应用了激素，该患者只能在控制的水平，也可能这样长期维持下去，预后尚可。但真正的病因怕是再难找到了吧。。。。   以上为个人意见。请方家指正。                                  中日友好医院呼吸内科   刘国梁

[此贴子已经被作者于2010-3-30 21:22:07编辑过]

weichunhua

该患者特点：1咳喘史3年；2过敏性鼻炎史30年 ；3外周血嗜酸性粒细胞增多 ；4总IgE增高；5骨髓嗜酸粒细胞增生活跃；5肾功能轻度损害。6肺病理显示：小血管及周围见嗜酸性粒细胞浸润。 考虑诊断： 1 CSS  依据：（1）哮喘史;（2）过敏性鼻炎史;（3）外周血嗜酸性粒细胞增多 >10%;（4）肾功能轻度损害（5）肺病理显示：小血管及周围见嗜酸性粒细胞浸润。根据  1990年MasiAT提出的诊断标准6项中符合4项。不符之处：ANCA阴性，CSS中70%的患者P—ANCA阳性，但该患者阴性的原因与使用全身激素有关。 2 ABPA  依据：（1）哮喘史;（3）外周血嗜酸性粒细胞增多 >10%;（4）总IgE增高 。不符之处：病理小血管及周围见嗜酸性粒细胞浸润；肺部表现；骨髓表现。 综上所述本人考虑 CSS  可能性大。 治疗：ICS+LABA改善患者哮喘症状；口服激素减轻嗜酸粒细胞浸润及全身症状；必要时用免疫抑制剂。 山东潍坊哮喘病医院 魏春华

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