EGPA诊疗进展

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谢华
北部战区总医院 110016

   嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）是一种以嗜酸性粒细胞增多和组织浸润为特征的全身性罕见病症，能够影响身体的多个系统和器官。因国内缺乏大规模的临床研究数据，医学界对此病的认识和治疗方法存在差异，导致其在国内的发病率被低估。高误诊率和漏诊率也与缺乏具有特异性的诊断标志物紧密相关。EGPA与其他ANCA相关血管炎（AAV）如肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）一并分类，因这些疾病均可在血液中检测到抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）。2022年，美国风湿病学会（ACR）与欧洲风湿病协会联盟（EULAR）共同发布了新的AAV分类准则。在该标准下，MPA的一致性诊断率最高（96.6%），其次是EGPA（86.3%）和GPA（73.8%）。在应用新分类准则鉴别疑似AAV患者时，建议考虑结合使用2022年ACR/EULAR标准以及旧有标准[1]。未能检测到ANCA的情况下，即便临床表现符合EGPA标准，诊断亦颇具挑战。因此，EGPA的漏诊率异常高。EGPA的诊断工作需要跨学科的综合评估，目前仍依照风湿病学领域的建议和指南进行。EGPA的现行诊断标准主要源于1990年美国风湿病学会的分类标准。根据2023年的最新指南[2]，EGPA分为局限型和全身型两种表现形式。局限型EGPA仅涉及肺部和呼吸系统（包括耳鼻喉），需符合1990年标准的至少四项。而全身型EGPA则至少涉及两个以上器官系统，同样需符合1990年标准的至少四项。值得注意的是，局限型EGPA有可能进展为全身型。
   已设定的分类准则，包括1990年的美国风湿病学会（ACR）标准及2022年的ACR-欧洲风湿病学会（EULAR）标准，旨在明确敏感性与特异性，然而，它们不宜作为确诊依据。EGPA的确诊应建立在强烈的临床提示性表现、血管炎的客观医学证实（例如组织病理学证据）以及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）的存在之上。具体细节见附图。

   在累积分值达到6分或更高的情况下，患有中小血管炎的个体可被归类为EGPA此分类具有85%的敏感度和99%的特异度。然而，EGPA患者往往缺乏具有决定性的活组织检查结果，因此，在诊断过程中应重点考虑具有强烈指示性的临床表现。
   根据1990年美国风湿病学会（ACR）以及2022年ACR-欧洲风湿病学联盟（EULAR）的分类标准，EGPA的诊断应包括以下病征：支气管哮喘、持续性鼻窦炎伴随鼻息肉、血液中嗜酸性粒细胞计数升高、周围神经系统病变、肺部浸润、嗜酸性心肌炎或胃肠病变、肾小球肾炎等。
   EGPA的鉴别诊断主要从其他小血管炎及嗜酸性病症中展开。怀疑EGPA的患者应进行抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）检测。30%-40%的EGPA患者呈ANCA阳性，其中多数检测到的是抗髓过氧化物酶（MPO-ANCA）。研究表明，MPO-ANCA阳性患者倾向于展现出血管炎的临床特点，如肾小球肾炎、周围神经系统病变和皮肤紫癜，而ANCA阴性患者则更常见心肌病变和肺部受累的情况。ANCA状态对EGPA患者的预后有着显著影响：ANCA阴性患者的整体生存率较低，可能与这部分患者较高的心脏受累风险有关；ANCA阳性患者的复发率较高，然而这一结论尚存在争议[2]。
   关于EGPA的治疗，根据患者不同情况，治疗方案不同[2]。
   （一）诱导缓解治疗：
   缓解定义为没有出现活动性疾病的临床体征或症状，包括哮喘和耳鼻喉科表现。EGPA的缓解定义还应考虑到患者每日使用糖皮质激素的剂量，临界值需设置为每日使用泼尼松的最大剂量为7.5mg/d。
   1.对于新发、活动性EGPA患者的诱导缓解，应在最初便使用糖皮质激素进行治疗。
   2.对于无严重并发症的患者，应单独使用糖皮质激素。
   3.对于患有其他严重并发症的EGPA患者，应添加环磷酰胺[3]和利妥昔单抗[4]。
   (二）维持缓解治疗：
   重症EGPA患者，可使用利妥昔单抗、Mepolizumab与糖皮质激素联合使用[5-6]。对于非重症EGPA患者，可单独或与Mepolizumab联合使用糖皮质激素。
   （三）EGPA复发治疗：
   严重的系统性复发患者，利妥昔单抗/环磷酰胺联合糖皮质激素治疗。对于非严重的系统性和呼吸道症状复发，增加糖皮质激素剂量和/或添加Mepolizumab。
   （四）难治性EGPA的治疗：
   难治性EGPA的定义是在进行相应诱导缓解治疗4周后，疾病活动度不变或增加。可IL-5抑制剂Mepolizumab与糖皮质激素联合使用，来诱导缓解无器官受损或生命威胁症状的复发性难治性EGPA患者。
   当前对预后的评估应依据五因子评分系统（FFS）中的器官损伤指标（包括肾功能障碍、蛋白尿、心肌病变、消化道及中枢神经系统受损情况），该评分系统主要基于2011年对原始5因子评分标准的更新。该更新由法国血管炎研究团队在1996年的评分基础上进行，每个指标赋予1分，满分为5分。评分结果越高，预后越不良。具体而言，FFS评分为0、1和≥2分的患者，其5年内死亡率分别为12%、26%和46%[7]。
   小结：在哮喘患者中，EGPA的发生率显著高于一般人群。对于哮喘患者，特别是那些即便使用了高剂量吸入性和口服激素仍难以控制病情的患者，或者外周血液中的嗜酸性粒细胞比例超过5%的患者，应高度警惕EGPA的潜在可能。在所有类型的血管炎中，哮喘和嗜酸性粒细胞增多是EGPA的显著特点。多发性神经病变是一种常见且可能极为严重的病症，需进行积极的免疫抑制治疗。心脏受累是EGPA最主要的致死原因。EGPA的治疗策略依据疾病严重性和预后因素而定，可根据器官损害的严重程度，考虑将糖皮质激素与环磷酰胺、利妥昔单抗、甲氨蝶呤或麦考酚酸酯联合使用以诱导缓解。建议使用低剂量糖皮质激素联合硫唑嘌呤、利妥昔单抗、甲氨蝶呤或麦考酚酸酯来维持缓解状态。抗白细胞介素-5治疗已证实在对抗难治性或复发性EGPA中有效。其他新型药物，如avacopan、Vilobelimab和阿巴塞普正在研发，用于治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎[8]。

参考文献
1.Pyo JY, Lee LE, Park YB, Lee SW. Comparison of the 2022 ACR/EULAR Classification Criteria for Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis with Previous Criteria. Yonsei Med J. 2023. 64(1): 11-17.
2.Emmi G, Bettiol A, Gelain E, et al. Evidence-Based Guideline for the diagnosis and management of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Nat Rev Rheumatol. 2023. 19(6): 378-393.
3.Villa-Forte A. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Postgrad Med. 2023. 135(sup1): 52-60.
4.Akiyama M, Kaneko Y, Takeuchi T. Rituximab for the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: A systematic literature review. Autoimmun Rev. 2021. 20(2): 102737.
5.Koike H, Nishi R, Yagi S, et al. A Review of Anti-IL-5 Therapies for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. Adv Ther. 2023. 40(1): 25-40.
6.Berti A, Atzeni F, Dagna L, et al. Targeting the interleukin-5 pathway in EGPA: evidence, uncertainties and opportunities. Ann Rheum Dis. 2023. 82(2): 164-168.
7.Greco A, Rizzo MI, De Virgilio A, et al. Churg-Strauss syndrome. Autoimmun Rev. 2015. 14(4): 341-8.
8.Koike H, Nishi R, Ohyama K, et al. ANCA-Associated Vasculitic Neuropathies: A Review. Neurol Ther. 2022. 11(1): 21-38.