过敏性哮喘诊断的困惑与思考

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刘秋实 谢 华
北部战区总医院 110016

   过敏性哮喘,我国现约有哮喘患者3000万，2008年我国哮喘和/或鼻炎患者过敏原分布的多中心调查显示，我国大陆6304例成人哮喘和/或鼻炎患者中有72.1%的患者至少有1种，1990年、2000年、2010年我国进行3次0-14岁城市儿童哮喘流行病学调查，其患病率分别为0.91%、1.97%、3.02%，有显著增高的趋势[1]。儿童哮喘80%，成人哮喘50%为过敏性哮喘，非过敏性哮喘是真的不过敏，还是没有查到过敏原？
因为：
   1.过敏原种类之多
   过敏原种类很多，如花粉、草、某些食物和药物等，除了水、葡萄糖和盐之外都可以成为过敏原。而近些年来，新命名过敏原与传统过敏原相冲突。其次，传统手段只能检测出一部分过敏原，因此过敏原阴性并不能确定没有过敏反应。比如常见的过敏原螨虫：世界上已发现螨虫（mite）有50000多种，仅次于昆虫肉眼不易看见的微型害虫，在居室内生活的螨虫有40余种最常见的有尘螨、粉螨、蠕螨、疥螨等。其以人的汗液、分泌物、脱落的皮屑为食，繁殖速度极快。分布较广如地毯、沙发、毛绒玩具、被褥、坐垫、床垫和枕芯等处。然而尘螨尸体、分泌物和排泄物都是可致病的过敏原，排泄物中主要致敏原包括Der p和Der f[2]，不同种类螨虫致敏原也有所不同，如屋尘螨主要为Der f 2，粉尘螨主要为Der f 35、Der f 38[3]。国外一项对HDM过敏患者研究，通过分析Der p10阳性和阴性患者的6种HDM变应原(derp1、2、5、7、10、21)亚组的IgE反应性。表明Der p 10可能是对Der p 1和Der p 2以外的过敏原有额外致敏作用，故Der p 10可能是HDM过敏患者的诊断标志，当考虑进行过敏原特异性免疫治疗时，这类患者可能需要注意[4]。此外猫的毛和皮屑中的Fel d 1也会到导致过敏发生，故此类过敏原分子应当被称为过敏原蛋白，而过敏原的应重新定义：任何能诱发过敏的物质。
   变应原的定义分广义和狭义。广义变应原指整个引起变态反应的物质，如常说牛奶过敏、鸡蛋过敏，花粉过敏，猫、狗过敏等。狭义变应原可追踪到分子层面，如牛奶过敏，最常见的变应原是牛奶中的酪蛋白；螨虫过敏，除螨虫的尸体、分泌物和排泄物都是过敏原外，尘螨中的屋尘螨（Der p）和粉尘螨（Der f）是主要的吸入性过敏原。
   2.过敏原传统检测手段有限
   目前诊断过敏的方法包括：皮肤点刺，sIgE，总IgE，sIgG，斑贴等，目前临床应用的检查过敏原的种类远远少于实际的过敏原！
   非过敏性哮喘是没有查到过敏原，不一定是非过敏，如奥马珠单抗是唯一商业化用于过敏性哮喘的抗免疫球蛋白E的单抗，但临床研究中得出结论为：未控制的重症哮喘患者，无论是否过敏，都应该在临床中尝试使用[5]。当然选择非过敏性哮喘患者接受奥马珠单抗治疗时，应始终牢记以下几个问题：①非特应性哮喘的诊断并非易事，需结合临床综合分析；②严重哮喘的定义多种多样，应仔细评估；③生物标志物可能有助于选择可能受益于奥马珠单抗治疗的患者；④依从性差且合并基础疾病，主要为肥胖，是引发哮喘的重要危险因素之一，应始终以药物与物理治疗措施加以解决[6]。
   3. 正确认识IgE
   在体外实验中，lgE检测较为特殊，首先影响总IgE水平其它因素：年龄、性别、种族等，此外寄生虫感染最重要，在农村寄生虫高发区总IgE的水平可能很高。报告判读中需要注意：总IgE没有正常值，只有上限端值，总IgE升高，不一定就是过敏，也可提示过敏体质。而低于上限端值的所谓“正常”，也可能是过敏。只有特异性IgE才有诊断价值，具有高度的抗原特异性，如出现阳性反应，表示对该物质过敏。针对食物过敏，结果判读要慎重，一定要结合临床综合分析。
   4. 过敏原组分诊断（Component-resolved diagnostics，CRD）带来精准诊断的曙光
   CRD是通过天然提取的具体过敏原蛋白质或纯化的重组变应原组分来确定患者产生过敏的单个或者少数几个过敏原组分的检测方法。该方法避免了粗提物中交叉反应性过敏原的干扰,使得检测结果更加准确。然而，单纯以IgE为核心指标，采用变应原物种进行诊断的准确性不高，所得结果给就诊医生和病患造成诸多困扰。而每一变应原物种中含有数种乃至数十种过敏原组分，全部拿来诊断，不仅过敏原制剂极难实现，而且会对诊断结果解析造成更大的困扰。随着重组技术的发展，众多过敏原组分序列得到深入分析，主要过敏原甚至是主要代表性过敏原（Major Representative Allergens）逐渐得到确认。主要过敏原是某物种中的能使50%以上的病人发生致敏或者产生过敏反应的过敏原。
   CRD使用变应原提取物的体内或体外诊断方法往往无法识别引起过敏反应的分子。解决了基于提取物的诊断过程中的局限性，目前是临床中对毒液和食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎的精确诊断的重要工具。目的为改善过敏性疾病的日常管理。其优势包括：①在多敏性患者中区分真正的多重致敏和交叉反应致敏；②预测食物或昆虫毒液引发过敏的严重全身反应；③根据患者的致敏情况选择最佳的过敏原免疫疗法[7]。
   在食物过敏方面，一些过敏测试经常会导致假阳性结果，从而可能导致不必要的回避或延误食物的引入。将CRD与常规过敏检测结合使用，可提高分析和诊断性能。CRD有助于确定过敏儿童的一些潜在风险。CRD在食物过敏和潜在的临床交叉反应方面，还有助于预测严重反应(脂转移蛋白、种子贮藏蛋白等)中过敏过程中的进展[8]。
   5.小分子过敏引发越来越多的关注
   小分子物质指与生物大分子对立的分子量很小的天然化合物，通常是指分子量小于1000道尔顿(尤其小于400道尔顿小分子)的生物功能分子。从生物角度上说，小分子就是具有生物活性的小肽、寡肽、寡糖、寡核苷酸、维生素、矿物质、小分子团水、植物次生代谢产物及其降解产物如苷元、黄胴元、甙元、生物碱等。从营养角度上说，如果把蛋白质、脂肪、糖、维生素、矿物质、纤维素，称为"第一代营养素"，小分子是营养元素的"第二代"，简称之为"二代营养素"。
   小分子主要参与IV型超敏反应，参与反应的各种成分包括：抗原：环境中的化学物质（油漆、燃料、金属）、微生物（细菌、真菌）。主要特征：①T细胞介导,属于细胞免疫.可发生在局部或者全身；②迟发型变态反应,致敏时间至少三天, 反应时间48小时以上；③以机体组织和细胞损伤为主。
    作为小分子诊断的经典方法：皮肤斑贴实验，其优势主要包括：
   （1）发现病因，明确诊断
   （2）减少患者漏诊几率：接触性皮炎几乎可以与所有常见的皮肤病相类似，如湿疹、多形性红斑、紫癜、荨麻疹、扁平苔藓、发疹样皮疹、红皮病、肉芽肿、银屑病、大疱性表皮坏死松解症、色素改变及光敏性皮炎等改变
   （3）精确定位过敏原：即使有明确接触史的接触性皮炎患者，斑贴试验也是有必要的！如化妆品过敏，斑贴试验可帮助了解过敏的成分，用不含该成分的其它化妆品代替。
   （4）发现新的过敏原：斑贴试验要求一次贴多种过敏原，如40-80种过敏原，便于筛查
   （5）小分子过敏与哮喘：某些哮喘、鼻炎发作是由小分子物质引起，斑贴试验是检测小分子过敏原过敏的最简便手段，也是检查迟发型、慢性过敏反应的唯一手段。


参考文献
1.中华医学会变态反应分会呼吸过敏学组(筹), 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中国过敏性哮喘诊治指南(第一版, 2019年). 中华内科杂志. 2019. 58(09): 636-655.
2.Zeytun E, Doğan S, Özçiçek F, ünver E. Sensitivity to House Dust Mites Allergens in Patients with Allergic Asthma in Erzincan Province, Turkey. Turkiye Parazitol Derg. 2017. 41(1): 34-41.
3.Fujimura T, Aki T, Isobe T, et al. Der f 35: An MD-2-like house dust mite allergen that cross-reacts with Der f 2 and Pso o 2. Allergy. 2017. 72(11): 1728-1736.
4.Resch Y, Weghofer M, Seiberler S, et al. Molecular characterization of Der p 10: a diagnostic marker for broad sensitization in house dust mite allergy. Clin Exp Allergy. 2011. 41(10): 1468-77.
5.Vennera Mdel C, Picado C. Novel diagnostic approaches and biological therapeutics for intrinsic asthma. Int J Gen Med. 2014. 7: 365-71.
6.Loureiro CC, Amaral L, Ferreira JA, et al. Omalizumab for Severe Asthma: Beyond Allergic Asthma. Biomed Res Int. 2018. 2018: 3254094.
7.Panaitescu C, Haidar L, Buzan MR, et al. Precision medicine in the allergy clinic: the application of component resolved diagnosis. Expert Rev Clin Immunol. 2022. 18(2): 145-162.
8.Martelli A, Calvani M, Foiadelli T, et al. Component resolved diagnosis and risk assessment in food allergy. Acta Biomed. 2021. 92(S7): e2021528.