帕博利珠单抗治疗胸腺癌所致罕见严重不良事件一例（2022年第一期，第四部分更新，...

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   病例编号：2022.01

   本期坛主：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科  

         魏艳秋 医师 吉宁飞 主任医师、副教授 黄茂 主任医师、教授

   病例提供：南京市第二医院呼吸与危重症医学科

         白巧红 副主任医师 张新月 医师

病例摘要（第一部分）

   基本资料

   一般情况：患者，女性，50岁，于2021年02月17日收入南京市第二医院呼吸与危重症医学科。

   主诉：确诊胸腺癌1月余,发热3天

   现病史：患者1月余前胸痛，后于我院完善检查诊断为胸腺癌IVB(T2N2M1a),PS评分1分。2021-01-12 行“白蛋白紫杉醇400mg d1+卡铂480mg d1”化疗，化疗后患者出现恶心、呕吐、少量呕血、Ⅲ度骨髓抑制,予抑酸止血、升白细胞等治疗后好转。考虑患者化疗副反应较严重，肿瘤细胞PD-L1表达90%,02-07行“帕博利珠单抗200mg d1”免疫治疗,3天前(02-14)患者出现发热，体温约38℃，伴有明显口干，现为进一步治疗收治入院。        

   既往史：胃溃疡病史3月，曾正规抗HP治疗；干燥综合征病史1月，未行相关治疗。否认“高血压、糖尿病、冠心病”等慢性病史。否认“肝炎、结核、伤寒”等传染病史。

   个人史：否认烟酒史。

   婚育史及家族史：无特殊。

   查体：T 37.5℃（腋温），P 90次/min，R 20次/min，BP120/74mmHg

神志清楚，全身皮肤未见皮疹浅表淋巴结未及明显肿大，心肺查体（-），双下肢无水肿。

   入院前相关检查结果：

   1、胸部增强CT（2020-12-30，南京市第二医院）：前上纵隔肿块(5.9×3.9cm），恶性占位可能，侵犯心包；纵隔及右肺门淋巴结肿大、转移可能；右肺胸膜、叶间胸膜多发结节，转移可能；两肺下叶胸膜下间质性改变。

   2、病理及免疫组化（2021-01-07，南京市第二医院）：纵隔穿刺组织示硬化间质内见差分化恶性肿瘤；免疫组化标记结果支持肿瘤为中-低分化鳞状细胞癌，推测向鳞状细胞癌分化的胸腺癌来源。

   讨论：

   1、患者初步诊断考虑什么疾病？

   2、入院后下一步检查？

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病例摘要（第二部分）

   入院后相关检查结果：

   1、 常规检查

   ①血常规：白细胞：2.85×109/L ￬ ，血红蛋白：94 g/L ￬ ， 血小板： 131×109/L

   ②生化：球蛋白：41.4 g/L ￪   

   ③凝血：D-二聚体 0.66mg/L￪

   ④肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段 4.22ng/mL，神经元特异性烯醇化酶 16.9ng/mL，糖类抗原153 U/mL

   ⑤尿常规、粪常规、心肌酶谱、心电图未见明显异常

   2、感染指标

   ①CRP：10.17 mg/L ￪

   ②降钙素原：0.12 ng/ml ￪

   3、影像学检查

   胸部CT平扫：前纵隔占位，大小约39mm*32mm；前纵隔及两侧腋窝多发小淋巴结；两侧胸膜增厚；两下肺间质改变较前（2020-12-30）进展。

   讨论：

   1、该例目前诊断再如何考虑，还需要补充哪些检查？

   2、该患者发热的原因？

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病例摘要（第三部分）

   诊断与治疗

   初步诊断可考虑：1、胸腺癌IVB期，T2N2M1a  2、干燥综合征 3、骨髓抑制（化疗后） 4、胃溃疡

   初步治疗方案：

   ① 甲泼尼龙片8mg qd + 硫唑嘌呤片 50mg bid 口服

   ② 哌拉西林他唑巴坦  2.5g q12h ivd  预防抗感染 （02-18 - 02-23）

   初步治疗后转归：

   02-17入院当天晚上患者发热38.9℃，后体温恢复正常；自02-25开始反复发热。02-26复查血常规、降钙素原、生化较前无明显变化。

   02-28复查胸部CT 较前02-17相仿，较2020-12-20脾大。

   03-01出现口干加重、双下肢乏力酸痛、食纳不佳

   讨论：

   1、患者反复中高热的原因?

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病例摘要（第四部分）

   进一步检查：

  ① 血常规（03-01）：血小板： 59×109/L ￬ ，血红蛋白：111g/L ￬，白细胞：4.41×109/L   

  ② IL-6（03-01）：119.0 pg/ml ￪  （<7 ）

  ③ 降钙素原（03-01）：25.29 ng/ml ￪

  ④ CRP（03-01）：125.92 mg/L ￪

  ⑤ 肝肾功电解质（03-01）：谷丙转氨酶 163.7 U/L ￪，谷草转氨酶513.2 U/L ￪，乳酸脱氢酶 2006 U/L ￪，尿素 11.99 mmol/L ￪ ，肌酐 75μmol/L，球蛋白：41.4 g/L ￪

（停止甲泼尼龙片 8mg qd + 硫唑嘌呤片 50mg bid 免疫抑制治疗）

生化（03-02）：谷丙转氨酶138.7 U/L ￪，谷草转氨酶 769.2 U/L ￪，乳酸脱氢酶 4521U/L ￪，尿素 18.72 mmol/L ￪ ，肌酐 235 μmol/L，甘油三酯：3.17 mmol/L，球蛋白：41.8 g/L ￪

  ⑥ 凝血功能+纤溶检测（03-02）：D-二聚体3.61 mg/L￪，纤维蛋白原0.37g/L ￬，纤维蛋白原降解产物 889.16 μg/mL ￪，INR2.55 ￪

  ⑦ G试验、GM试验 、内毒素测定（03-03）：（-）

  ⑧ EB-DNA测定、巨细胞病毒DNA测定（03-03）：（-）

  ⑨ 铁蛋白测定（03-03）：铁蛋白 2000μg/L ￪

  ⑩ 自身免疫肝病抗体（03-04）：抗核抗体(阳性)、Sp100（阳性）、其他（-）

   

   该病例最终诊断：1、噬血细胞综合征2、胸腺癌IVB期，T2N2M1a  3、干燥综合征 4、骨髓抑制（化疗后）5、胃溃疡

   继发性HLH诊断标准：符合以下8条指标中的5条：①发热；②脾大；③血细胞减少（两系/三系）：Hb<90g/L，Plt<100 × 109/L，N <1.0 × 109/L且非骨髓造血功能减低所致； ④高甘油三酯血症>3mmol/L和/或低纤维蛋白原血症<1.5g/L；⑤在骨髓、肝脏或淋巴结里找到嗜血细胞； ⑥血清铁蛋白≧500ug/L；⑦NK细胞活性降低或缺如；⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高

   治疗：  VP-16：100mg × 3d  （白细胞下降考虑VP-16引起）

         地塞米松：15mg × 2w，7.5mg × 2w，   

         利奈唑胺 0.6g q12h + 比阿培南 0.3gq 8h

         保肝、升白、输血小板、输血浆、冷沉淀等对症治疗。

   患者口干、双下肢酸痛症状及各项实验室检测指标好转于03-31出院。

   总结与点评：
   噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，其特征是细胞毒性淋巴细胞和巨噬细胞过度激活，导致细胞因子介导的组织损伤和多器官功能障碍(1)。按其发病机制分为原发性和继发性两大类 ，原发性HLH为常染色体或性染色体隐性遗传性疾病，多见于儿童，继发性HLH 原因众多，多见于病原菌感染、肿瘤、自身免疫疾病(2)。HLH预后较差，早期诊断和治疗对预后至关重要(1)。
   免疫检查点抑制剂（ICI）主要通过阻断共抑制信号过程激活T细胞，促进免疫介导的癌细胞消除来产生抗肿瘤免疫反应，而T细胞的过度激活正是大多数HLH的根本异常，但ICI引起HLH的具体机制尚不得知(3)。
   目前国内外广泛应用的HLH标准治疗方案主要有HLH-1994方案、HLH-2004方案，但主要针对的是原发性HLH，针对成人HLH的治疗方案仍有待探究(2)。有研究显示对于成人HLH的治疗使用HLH-94方案、HLH-2004方案可能导致过度治疗，引起不必要的治疗相关副作用，所以对于成人患者主张VP-16减量(4)。
   ICIs引起HLH对激素治疗的反应较好，单用激素治疗就可以控制HLH的的报道也有相关报道，对于ICIs引起HLH的最佳治疗方案仍有待探究(4,5)。

参考文献
1. Griffin G, Shenoi S, Hughes GC. Hemophagocyticlymphohistiocytosis: An update on pathogenesis, diagnosis, and therapy. BestPract Res Clin Rheumatol 2020;34:101515.2. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic andtherapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr BloodCancer 2007;48:124-31.3. Zhuang J, Du J, Guo X, et al. Clinical diagnosis andtreatment recommendations for immune checkpoint inhibitor-related hematologicaladverse events. Thorac Cancer 2020;11:799-804.4. La Rosee P, Horne A, Hines M, et al. Recommendations for themanagement of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood2019;133:2465-77.5. Chin CK, Hall S, Green C, et al. Secondary haemophagocyticlymphohistiocytosis due to checkpoint inhibitor therapy. Eur J Cancer2019;115:84-7.