客观解读一氧化氮（NO）相关指标的现状和临床意义

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孔灵菲

中国医科大学附属一院呼吸与危重症医学科 110001

   NO是内源性调节分子，合成由一系列酶调节—NO合成酶(NOS)，由iNOS产生的NO主要由支气管壁上皮细胞生成，Th2(过敏性)引发的气道炎症伴随着呼出气NO的增高，通常和气道嗜酸粒细胞性炎症相关。

   NO可分为几部分，FnNO是来自鼻腔的气体样本，FeNO是来自下气道的呼出气体样本，其他指标如来自小气道的CaNO为基于气道双室模型的计算结果。基于2005年美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）和2017年欧洲呼吸学会（ERS）发布的呼出气NO检测技术标准，呼出气NO可以通过三种不同的流速和采样方式来评估气道三个部位的炎症情况1,2。在50ml/s呼气流速下，FeNO50检测的是大气道为主的NO浓度，反映支气管为主的大气道炎症情况；在200ml/s呼气流速下，FeNO200检测的是小气道为主的NO浓度（CaNO），反映肺泡为主的小气道炎症情况；在10ml/s鼻抽气流速下，FnNO10检测的是鼻腔鼻窦为主的NO浓度，反映上气道炎症情况。那么不同节段气道的NO浓度能否作为临床气道炎症标记物？FeNO能否反映下气道炎症水平？FnNO能否反映上气道炎症水平？ CaNO能否反映小气道炎症水平？

   近年来，支气管哮喘、慢阻肺、慢性咳嗽等是呼吸系统主要的慢性气道炎症性疾病，以支气管哮喘为例，最重要的病理学改变是气道的慢性炎症，而气道炎症水平与气道高反应性密切相关，是出现临床症状的根本原因。因此在临床上无创气道炎症的检测具有辅助诊断和治疗指导意义。

   1.FeNO（呼出气一氧化氮）

   FeNO是评估支气管哮喘在内的气道炎症性疾病的一种实时方法，通过检测患者呼出气中的NO分子浓度，来判断呼吸道是否存在过敏性/嗜酸细胞性炎症，以及评估吸入激素对炎症控制的疗效。该方法具有定量、非侵入式、简单、安全的特点，可以作为评估气道炎症和炎症控制水平的指标，并用于判断吸入激素的治疗反应3,4。对于支气管哮喘患者，FeNO可以用于鉴别嗜酸细胞性和非嗜酸细胞性哮喘，在哮喘管理方面评估激素治疗的疗效5-7。对于慢性咳嗽患者，FeNO可以用于鉴别嗜酸细胞性慢性咳嗽（如咳嗽变异性哮喘、嗜酸细胞性支气管炎等）和非嗜酸细胞性咳嗽（如上气道咳嗽综合征、胃食道反流等），从而指导激素用药和评价后期疗效8,9。

   2005年ATS/ERS联合制定了FeNO检测标准化流程并执行至今1，2011年ATS发布的全球第一个FeNO临床应用指南是基于以上检测技术的标准化流程。2011 ATS指南10首次明确了FeNO截点值之后各国相继推出临床应用指南 。

   2011 AST指南推荐FeNO可用于诊断EOS气道炎症和评估ICS治疗反应，其主要数据样本来自NIOX®设备（7340/8441例，87%）10。

  

   根据GINA指南和中国支气管哮喘防治指南，均推荐FeNO50检测作为哮喘的辅助诊断方式之一5,6。但是，GINA 指南也提出，不推荐单独使用FeNO50诊断哮喘与决定ICS使用。GINA2018提出不能单独使用FeNO诊断或除外哮喘诊断，主要由于NO的产生和Th2通路炎症相关，NO相关的指标可以用来描述Th2的炎症，但无法描述哮喘的其他炎症类型。因此，不可单独依靠NO相关指标来诊断哮喘，需要依靠症状、病史、肺功能、支气管舒张试验、PEF监测等手段进行综合判断，并需要进行必要的鉴别诊断。

   2.FnNO（鼻呼气一氧化氮）

   在10ml/s鼻抽气流速下，FnNO10检测的是鼻腔鼻窦为主的NO浓度，反映上气道炎症情况。FnNO =鼻腔NO + (鼻窦NO)x(鼻窦口径)/流速，FnNO升高可能见于鼻窦口开放的上气道炎症如轻度鼻炎鼻窦炎；FnNO降低可能见于鼻窦口堵塞的上气道炎症如重度鼻炎鼻窦炎。

   2005年ATS/ERS共识指出，与FeNO检测技术相比，鼻NO检测尚不成熟，在原发性纤毛运动障碍（PCD）的患者中鼻NO明显降低。尝试用鼻NO描述过敏性鼻炎的炎症水平，但研究结果并不一致。鼻部结构复杂，鼻NO不能完全区分其产生的部位，且受丰富的血管与可变的容积影响。

   2017年ERS技术标准指出11：FnNO的检测技术尚未确定，检测技术的标准化尚需进一步探索，未推荐FnNO的正常参考值范围，推荐5ml/s作为FnNO检测的气体抽吸流速，FnNO检测过程中，同时在10cmH2O阻力下呼气，可以避免下气道的干扰。FnNO仅被批准用于PCD的筛查，将FnNO用于其他疾病的生物标记物尚有待研究。

   国内有一些小样本的研究，以5ml/s流速检测健康人的FnNO浓度为245ppb。国产FeNO测定仪（无锡尚沃）推荐以5ml/s流速检测FnNO正常值及临床意义如下，但是需要大样本的临床研究验证。

   

   3.小气道呼气一氧化氮（CaNO）

   在200ml/s呼气流速下，FeNO200检测的是小气道为主的NO浓度（CaNO），反映肺泡为主的小气道炎症情况。但是CaNO不是直接测定的结果，而是基于气道双室模型的计算结果，国外有一些小样本的研究。线性模式需至少测定三种呼气流速下的NO值：最小流速为100ml/s或更高， 最大流速为350ml/s甚至400ml/s，每种流速下至少测定2次，取平均值；非线性模式需至少测定三种呼气流速下的NO值：低流速(≤20ml/s)，中等流速(100ml/s)，高流速(350ml/s甚至400ml/s)，每种流速下至少测定2次，取平均值。

   能否用CaNO描述小气道（肺泡）炎症水平？2017年ERS技术标准指出11：CaNO是基于不同流速呼出气NO通过计算对小气道NO水平进行估算的结果，CaNO的计算方法尚未统一，计算CaNO至少需要三种不同流速各进行两次检测，每一次检测都需要在平台期采集气体样本。未推荐CaNO的正常参考值范围。

   综上所述，FeNO作为气道炎症标记物，具有公认的标准化流程、参考值范围、和临床应用推荐。GINA强调不能仅依靠FeNO结果诊断或除外哮喘，因为FeNO水平主要与Th2通路炎症相关，气道炎症标记物需要结合临床症状、肺功能、治疗效果评估哮喘。FnNO在国际上被批准用于PCD筛查，对上气道疾病的诊断缺少大样本的研究数据，没有公认的参考值范围，未获得临床应用指南推荐。但是未来如果开展多中心大样本的临床研究，获得FnNO的正常值，将会对上气道炎症性疾病提供无创辅助检查手段。CaNO不是实际测量值，需要至少6次呼气，采集每次平台期样本进行计算，计算方法未统一、没有公认的参考值，未获得临床应用指南推荐，但是增大样本量的研究也是有意义的。

参考文献

1. ATS/ERSrecommendations for standardized procedures for the online and offlinemeasurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide,2005. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Apr 15;171(8):912-30.

2. AEuropean Respiratory Society technical standard: exhaled biomarkers in lungdisease. Eur Respir J. 2017 Apr26;49(4). pii: 1600965.

3. AnOfficial ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled NitricOxide Levels for Clinical Applications, Am J Respir Crit Care Med 2011 184. pp 602–615

4. BjermerL, et al., Current evidence and future research needs for FeNO measurement inrespiratory diseases, Respiratory Medicine (2014),http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2014.02.0

5. 2017GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention（updated 2017）

6. 中华医学会呼吸病学会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（2016年版）.中华结核和呼吸杂志，2016,39(9)：1-24.

7. 中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）.中华儿科杂志，2016，54(3):167-181.

8. 中华医学会呼吸病学会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南（2015）.中华结核和呼吸杂志，2016,5(39)：323-352

9. 儿童慢咳中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订).中华儿科杂志.2014, 52(3):184-188.

10.Dweiket al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615

11.ThornadtssonA, et al. Ups J Med Sci. 2017 Jun;122(2)85-91