诊断哮喘8年合并双下肢水肿2月（2018年第十一 期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2018 11

   本期坛主：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科 彭显如 医师 赵海金 副主任医师 蔡绍曦 主任医师

   病例提供：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科 彭显如 医师 赵海金 副主任医师 蔡绍曦 主任医师

病历摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   基本信息：严某，女性，34岁，2018-09-20入住我院神经内科。

   主诉：咳嗽伴双下肢水肿2月余，无力1月，加重4天。

   现病史：

   患者2018年7月3日无明显诱因出现咽痛，伴咳嗽、咳黄痰，伴发热，体温最高39°C，于当地诊所打退热针后体温恢复正常，具体诊治不详。7月6日开始出现双下肢水肿，渐延至小腿，伴双下肢酸痛，晨轻暮重，2018-07-28至当地医院住院，胸片未见明显异常，血常规、肝肾功能、心肌酶谱未见明显异常，查双下肢动脉超声示：双下肢轻度动脉硬化，双下肢深静脉彩超、腹部超声、妇科超声未见明显异常，初步诊断“特发性水肿、急性支气管炎，右下肢静脉曲张”，予抗炎、祛痰、改善循环、改善心肌供血等治疗后，患者双下肢水肿症状较前好转，于08-05出院。2018-8-12患者开始出现双下肢疼痛，左侧为主，主要为行走时痛，呈针刺痛，08-20开始出现双下肢无力，尚能行走，08-25再次就诊于当地医院，完善腰椎、头颅+颈椎MRI检查后，考虑“椎间盘突出”，予改善循环、甘露醇脱水、营养神经等对症治疗，患者双下肢疼痛症状稍缓解，于09-05转至赣州市人民医院住院，住院期间查血常规示白细胞稍高，血钾低，CRP 91.62mg/L，血沉 104mm/H，甲功5项、风湿9项未见明显异常，脑脊液生化血糖：2.71mmol/L，肌电图示双下肢大部分周围神经动作电位波幅下降，考虑“感染性肌痛、低钾血症、低钙血症、腰椎间盘突出”，予抗感染、补钾、补钙等对症治疗，患者双下肢无力症状稍有好转，于09-10出院。09-17患者出现发热，体温最高40°C，主要为下午及晚上发热，未服用退热药体温可恢复正常，伴双下肢无力加重，不能行走，伴左上肢无力，无咳嗽、咳痰，无头晕、头痛，为求进一步诊治来我院，门诊以“双下肢无力查因”收住我院神经内科，发病以来饮食尚可，精神稍差，睡眠一般，大便正常，小便正常。

   既往史：2010年在外院确诊哮喘，曾予沙美特罗氟替卡松（舒利迭）治疗，后自行停药，现按需吸入万托林。2018-08在外院住院期间静滴甘露醇时出现面色潮红，胸闷气紧，予地塞米松、沙丁胺醇处理后症状缓解。否认其他药物过敏史。

   个人史：生于江西赣州，久居当地，在家具厂工作，有长期粉尘接触史。

   月经史：13岁，2-3/28天，末次月经2018-09-15，量少，无痛经。

   婚育史：适龄结婚，育有2子1女，配偶及子女均健康。

   家族史：父母健在，母亲有高血压病，2姐1弟健在，否认家族有类似病史， 否认家族遗传病史。

   入院查体：

   T 39.6°C，P 120次/分，R20次/分，BP135/91mmHg。

   意识清楚，双肺呼吸音清晰，右下肺呼吸音弱，双肺未闻及干湿性啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。

   四肢肌张力减弱；双侧下肢近端肌力4-级，双侧足底背伸及屈曲无力，左上肢握力无力，步态无法配合。双下肢足底感觉减退，左上肢尺侧感觉减退。双侧肱二、三头肌腱反射+，双侧膝反射+，双侧跟腱反射+，双侧Babinski征（-）。

   辅助检查（外院）：

   2018-07-28外院 双下肢动脉超声：双下肢轻度硬化。双下肢深静脉彩超、腹部超声、妇科超声、胸片未见明显异常。

   2018-08-25外院 腰椎MRI示：1.L4/5椎间盘膨出，2.腰背部皮下筋膜炎改变，头颅+颈椎MRI：1.双侧放射冠区异常信号影，考虑小缺血灶，2.双侧上颌窦、筛窦炎，3.C3/C4、C4/C5、C5/C6椎间盘突出，4.椎间盘变性，C3-C7椎体骨质增生，颈椎骨质增生，颈椎生理曲度变直，5. C2/C3、C6/C7椎间盘膨出。

   2018-09-05赣州市人民医院 血常规：WBC 11.77*10^9/L，中性比75.6%，血生化：K+ 3.34mmol/L，Ca1.9mmol/L，ALB 31.4g/L，CRP 91.26mg/L，血沉104mm/H，D-2聚体 2.55FEU/mg/L，尿蛋白+，血气分析66.8mmHg，甲功5项、风湿9项未见明显异常。脑脊液生化：血糖2.71mmol/L，肌电图示：所检肢体周围神经传导速度正常，双下肢大部分周围神经动作电位波幅下降。头颅MRI+MRA示：两额顶叶皮层下，侧脑室旁及基底节区多个点片状缺血灶，右侧大脑半球点片状软化灶，左侧胚胎型大脑后动脉。

   2013年8月25日 外院肺功能：FEV1/FVC 73.98% ,FEV1% 42.1%, FVC% 49.5%，重度混合性通气功能障碍，舒张试验阴性。

   2013年3月16日 外院血常规：WBC 5.79 *10^9/L嗜酸性细胞0.81*10^9/L，占14.2%。

   讨论：患者目前初步诊断什么？需要完善什么检查？

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病历摘要（第二部分）

   入院初步诊断：

   1.双下肢无力查因：周围神经病？

   2.发热查因：肺部感染？

   3.支气管哮喘

   4.低钾血症

   5.腰椎间盘突出

   6.颈椎间盘突出

   入院后完善相关检验检查：

   血常规：白细胞计数17.96×109/L，中性粒细胞总数15.48×109/L，中性粒细胞百分数86.2%，血红蛋白测定78g/L，血小板计数450×109/L。

   血生化：总钙 1.99mmol/L,钾离子2.96mmol/L，白蛋白28.2g/L，肌酐 100μmol/L，尿素 4.9mmol/L，血沉131mm/1h，乳酸脱氢酶421U/L，前-脑利尿 908.90pg/mL，高敏肌钙蛋白0.074ng/ml。感染指标：C反应蛋白 145.91mg/L,降钙素原0.401ng/ml，淀粉样蛋白A 191.3mg/L。

   凝血功能：血浆凝血酶原时间 14.1秒，凝血酶原活动度69.8%，国际标准比率1.24，血浆纤维蛋白原Fbg C 5.73g/L，D-二聚体 9.82mg/L FEU。

   血气分析：pH 7.505，PO273.9mmHg，PCO2 30.8mmHg，HCO3-24.3mmol/L。

   贫血5项：铁离子1.0umol/L，不饱和铁结合力20umol/L，总铁结合力21umol/L，转铁蛋白饱和度 4.8g/L，可溶性转铁蛋白受体1.09mg/L。维生素B12正常，叶酸>40ng/mL。甲功5项：FT3 2.12pg/ml。术前8项：乙肝表面抗原-，乙型肝炎e抗体+，乙型肝炎核心抗体+，乙肝病毒定量阴性。尿常规、粪常规未见异常。

   病原学：呼吸道感染病原体IgM 9项阴性。真菌D-葡聚糖50AU/ml，EB病毒Rta蛋白抗体IgG阴性。水痘带状疱疹病毒、EB病毒定量阴性。TB-SPOT阴性。血培养阴性。痰涂片（09-22）：查到真菌孢子及假菌丝，查到G+球菌、G-球菌、G+杆菌、G-杆菌。痰培养未见异常，抗酸染色阴性。

   免疫指标：血清免疫固定电泳未见异常。类风湿因子 516IU/ml，IgG 20.18g/L，补体正常，k轻链 4.68g/L，L轻链 2.41g/L，β2-微球蛋白 5.53mg/L。24h尿蛋白定量 1.23g/24h，尿微量白蛋白总量 UALB 39mg/24h，尿β2-MG β2-MGU 6.70mg/L。免疫球蛋白E （IgE） 1718.00IU/ML。

   脑脊液：常规、生化、细菌、真菌培养未见异常，抗酸染色（-)。

   单纯疱疹I+II型、结核DNA、EB病毒、巨细胞病毒均阴性。脑脊液寡克隆免疫分析阴性。所检脑脊液及血清抗MOG抗体、抗AQP4抗体、抗GFAP抗体阴性。

   常规心电图：1.窦性心律 2.V1-V2导联r波递增不良 。胸片：1.两下肺炎症。2.心影增大。3.左侧第6肋骨陈旧性骨折。心脏彩超：二尖瓣反流（轻度）。腹部彩超：1.双肾轻度积液，双侧输尿管上段扩张，双肾结石（左肾多发）2.膀胱未见明显异常 。子宫、附件、膀胱及周围组织彩超检查 ：1.左侧卵巢显示不清 2.子宫及右侧卵巢未见明显异常 。

   肺功能检查：FEV1 1.63L，FEV1% 53%，FEV1/FVC 72.87%，FVC% 63.2%，中重度混合性通气功能障碍。舒张试验：吸入万托林400ug 20分钟后，FEV1升高24.7%，绝对值升高400ml，FVC升高2.3%，绝对值升高50ml，PEF 升高50.1%，舒张试验阳性(+)。呼出气一氧化氮（FeNO） 14ppb。

   肌电图：上、下肢周围神经源性损害合并肌源性损害（神经损害具有不对称性）。

   入院后予头胞哌酮舒巴坦3g q8h 抗感染、布地耐德福莫特罗（信必可） 320ug 2/日平喘、补铁、补钙、补钾、护胃、利尿、改善微循环、补充白蛋白等对症支持治疗。考虑患者有发热原因未明，主要为午后发热，不能排除结核，予异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇诊断性抗结核治疗（9.22-9.25）。

   讨论：根据目前的检查结果，下一步检查及治疗方案？

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病历摘要（第三部分）

   09-25自身抗体结果回报：抗核抗体ANA+（均质型1:320），胞浆型-抗中性粒细胞胞浆抗体c-ANCA 阴性(-)，核周型-抗中性粒细胞胞浆抗体 p-ANCA 阳性（+）。抗中性粒细胞胞浆抗体 PANCA-Mpo >100.00U/mL。抗心磷脂抗体、抗β2_糖蛋白1抗体阴性。09-25 隐球菌荚膜抗原（-）、曲霉菌抗原（-）mxl(产黄青霉，腊叶芽支霉、烟曲霉、链格孢）20.8kUA/L。

     09-26在局麻下行左侧腓肠神经+肌肉联合活检术，并完善全身PET-CT检查。09-26患者出现高热，体温最高39.2°C，双肺可闻及干性啰音。复查血常规：白细胞计数17.61×109/L，中性粒细胞比例82.1%，C反应蛋白150.4 mg/L，降钙素原1.39 ng/ml。考虑患者周围神经系统累及严重，且合并多个器官受损，09-26开始予糖皮质激素冲击治疗（方案为甲强龙 1g *5天）。予停用头胞哌酮舒巴坦，改为美罗培南 1g q12h抗感染治疗，并加用伏立康唑 200mg 2/日抗真菌治疗。
                                                      

       2018-09-28 PET-CT现象诊断意见：1.全身肌肉代谢弥漫性请度增高，考虑为肌肉轻度炎症所致，请结合临床；2.双侧颈部、双侧颈肩部、双侧锁骨上窝、双侧腋窝、纵膈内、左侧横膈上、腹膜后区、双侧髂外血管旁及双侧腹股沟区多发淋巴结稍增大，代谢轻中度增高，考虑为多发淋巴结急性炎症；3.双肺下叶背段、左肺下叶内前基底段见多个小阴影，代谢轻度增高，考虑为炎症病灶，建议抗炎治疗后复查；4.双侧背侧胸膜稍增厚，左侧胸腔少量积液；5.全身骨髓及脾脏代谢弥漫性轻度增高伴脾脏稍增大，考虑为反应性增生所致；6.筛窦轻度炎症；双侧环杓后肌生理性浓聚；慢性胆囊炎；盆腹腔肠系膜稍增厚；盆腔内少量积液；双侧臀部及双下肢皮下组织轻度水肿；7.全身其他部位未见明显异常。

    10-01患者出现气促，10-01复查胸片示肺部炎症较前好转，复查心脏超声提示二尖瓣重度反流，BNP升高明显，经利尿及严格控制出入量后症状减轻，复查BNP下降。10-04改为舒普深 1.5g q8h，10-07激素逐渐减量至60mg/日，10-08开始加环磷酰胺25mg/日治疗。患者未再出现发热，左上肢手指麻木及无力较前稍好转，双侧足底背伸及屈曲较前好转，病情平稳，于10-13办理出院。

       2018-10-11腓肠神经+肌肉病理：所检骨骼肌组织可见肌间纤维结缔组织增生、显著水肿、少许脂肪组织浸润，部分血管全程见大量炎性细胞浸润，小血管周围及肌纤维间隙可见散在炎细胞浸润。所检神经组织可见神经外膜血管增多，血管壁及周围见多量炎细胞浸润，部分神经束膜轻度增厚。结论：所检肌肉及神经组织符合血管炎性肌病及周围神经病改变。

  

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病历摘要（第四部分）

    出院诊断：1.ANCA相关血管炎 ①血管炎性周围神经病 ②血管炎性肌病 ③血管炎性肾损害 2.肺部感染3.支气管哮喘4.支气管变应性肺真菌病？5.二尖瓣返流（重度）6.肾结石伴肾积液 7.低钾血症8.低钙血症9.低蛋白血症10.中度贫血11.腰椎间盘突出12.颈椎间盘突出

   后续治疗：患者出院后继续口服泼尼松 40mg 1/日，伏立康唑 200mg 2/日，辅以补钾、补钙、护胃等治疗。10-28患者复查胸部CT肺部病灶较前好转，外院予停用伏立康唑。停药10天后患者再次出现咳嗽、气促，至当地医院住院治疗，复查胸部CT示双肺多发小结节及斑片状病灶（未见CT片），具体诊治不详。

   总结和点评：

   该患者有哮喘病史，此次以呼吸道症状为首发症状就诊，后逐渐出现周围神经损害表现，且合并肾损害，查核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性，符合ANCA相关性血管炎（AAV），分型倾向于嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）[1]，但其神经及肌肉的病理并未发现明显的嗜酸性粒细胞浸润及肉芽肿性炎症，考虑诊断显微镜下多血管炎（MPA）。

   AAV是以坏死性炎症为特点的血管炎，包括MPA、肉芽肿性血管炎（GPA）和EGPA[2]。AAV 最常受累的器官是肺和肾。ANCA 是 AAV 的血清标志物，免疫荧光下可分为胞浆型（cANCA）和核周型（pANCA）。髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶 3（PR3）是 ANCA 主要的靶抗原，用 ELISA 法检测可将 ANCA 分为MPO-ANCA 和 PR3-ANCA，PR3-ANCA 和 MPO-ANCA 分别在 GPA 患者和 MPA 患者中最常见。临床上MPA患者常出现肺部受累，影像学上可见无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影、双侧不规则的结节片状阴影等，临床表现并无特异性，如咳嗽、咳痰、气促、咯血等，但合并哮喘的MPA患者少见。

   该患者在家具厂工作，有长期粉尘接触史，反复咳嗽，气喘病史，2013年在外院肺功能提示重度以阻塞性为主的通气功能障碍，舒张试验阴性，血常规示嗜酸性细胞0.81，比例14.2%，曾使用过舒利迭吸入治疗，后因症状改善自行停用，改为按需吸入万托林治疗，临床符合哮喘诊断。此次复查肺功能示中重度阻塞性通气功能障碍，舒张试验强阳性，IgE明显高于正常范围（ 1718.00IU/ML），mxl(产黄青霉，腊叶芽支霉、烟曲霉、链格孢）检查提示中到重度过敏，一方面，支持哮喘诊断，也提示哮喘治疗依从性差，病情未得到有效控制。同时需考虑病人合并变应性肺支气管真菌病（Allergic Bronchopulmonary Mycosis，ABPM），此次予糖皮质激素联合抗真菌治疗，哮喘症状得到明显缓解，出院后1月患者复查胸部CT提示肺部病灶基本吸收，当地医院予停用抗真菌药10天后，哮喘症状再次加重，亦支持ABPM诊断。

   临床上ANCA相关血管炎合并ABPM的病例较少见，Ishiguro, T等[3]报道了3例ABPM合并EGPA的患者，同时总结既往报道的6例病例，发现ABPM诊断先于EGPA有5例，3例EGPA诊断先于ABPM，另外1例EGPA诊断同时发现了ABPM，提示对真菌致敏可能在EGPA的发生发展中起重要作用。而其中真菌过敏原常见的有曲霉，也有白色念珠菌、镰孢菌的报道，本病例不足的是并未明确该患者具体的真菌致敏源。因此，临床上对于不易控制或持续气流受限的哮喘患者，需要增加对真菌致敏的识别能力，并评估是否使用抗真菌药。抗真菌药物可能通过减少真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用，对于激素依赖、激素治疗后复发患者，可考虑抗真菌治疗[4]。

参考文献
[1] 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识编写组. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2018,41(7):514-521.

[2] Jennette J C, Falk R J, Bacon P A, et al.2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature ofVasculitides[J]. Arthritis Rheum,2013,65(1):1-11.

[3] Ishiguro T, Takayanagi N,Takaku Y, et al. Combined Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis andEosinophilic Granulomatosis  withPolyangiitis: Three Cases and a Review of the Literature[J]. InternMed,2016,55(7):793-797.

[4] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识[J]. 中华医学杂志,2017,97(34):2650-2656.

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