过敏性哮喘诊断“金标准”之过敏原支气管激发试验

wjh

谢华
北部战区总医院 110016

   一、过敏性疾病发病机制
   过敏性疾病源于免疫系统对特定过敏原的异常反应，经历致敏、再暴露及炎症反应等多个阶段，可以分为几个关键阶段[1]：
   （一）初次致敏：免疫系统识别：个体首次接触过敏原（如花粉、尘螨或食物）时，免疫系统将其视为外来物质；启动特异性免疫反应：在某些个体中，免疫系统会产生特异性IgE抗体并与肥大细胞及嗜碱性粒细胞结合，形成“致敏状态”。
   （二）再次暴露：再次接触过敏原：当个体再次接触同一过敏原时，过敏原与已有的IgE抗体结合；激活细胞：过敏原与IgE结合后，肥大细胞和嗜碱性粒细胞被激活，释放如组胺、白三烯及肿瘤坏死因子α等炎症介质。
   （三）炎症反应：表现过敏症状：释放的炎症介质导致血管扩张、平滑肌收缩和黏液分泌增加，出现皮肤瘙痒、红肿、呼吸困难及喷嚏等症状；慢性炎症：在某些情况下，过敏反应可能变为慢性，导致慢性过敏性疾病，如过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎。
   （四）临床表现：各种症状：不同过敏性疾病显示不同临床症状，包括：过敏性鼻炎：流涕、鼻塞、喷嚏和眼部瘙痒；哮喘：呼吸急促、咳嗽和胸闷；特应性皮炎：皮肤瘙痒、干燥和红疹。
   二、过敏性哮喘
   过敏性哮喘是一种由过敏原引起的哮喘亚型，其特点是气道嗜酸性炎症、支气管高反应性和免疫球蛋白E（IgE）水平升高，常伴有过敏性鼻炎和结膜炎。此病在儿童中发病率最高，随着年龄增长逐渐减少，成人哮喘中超过50%为过敏性哮喘，而在儿童哮喘中这一比例超过80%。调查显示，58%的未控制哮喘患者为过敏性哮喘，严重哮喘患者中有47%为此类型[2]。
   过敏性疾病诊断的“金标准”是体内激发试验，如食物过敏诊断中，自1976年MAY提出双盲安慰剂对照口服食物激发试验以来，该方法一直被视为诊断食物过敏的“金标准”[3]。在特定条件下，开放性口服食物激发试验或单盲口服食物激发试验的结果同样可被接受，并纳入食物过敏诊断流程[4]。
   但缺乏标准化的过敏原提取物严重限制了激发试验的临床应用。因为医学上常常混淆“过敏源”和“过敏原”，实际上二者含义不同。过敏原是引发过敏反应的物质，如蛋白质或小分子化合物，而过敏源则是这些物质的来源，比如空气、食物、皮肤接触物或注射物[5]。
   目前过敏性哮喘诊断[6]
   （1）符合GINA和我国《支气管哮喘诊治指南》的诊断标准，即存在可变的喘息、气紧、胸闷、咳嗽等临床症状，有可变性气流受限的客观证据，并排除其他可引起哮喘样症状的疾病；
   （2）暴露于过敏原（主要为尘螨、花粉、霉菌和动物毛发）可诱发或加重症状；
   目前临床上的支气管激发试验是应用乙酰甲胆碱吸入的直接支气管激发试验，关于结果判读，2017年ERS指南指导原则不再基于乙酰甲胆碱的浓度（导致1秒用力呼气量下降20%的激发浓度PC20），而是基于输送剂量（导致FEV1下降20%的激发剂量PD20）[7]。但乙酰甲胆碱支气管激发试验（MCT）是诊断哮喘而非过敏性哮喘的方法。
   过敏性哮喘的诊断需要通过激发试验验证过敏原暴露与哮喘症状及其控制的关系，诊断的“金标准”是支气管过敏原激发试验（BAC：bronchial allergen challenge）。BAC可用于诊断呼吸道的过敏原，如吸入性物质。将可疑的过敏原通过雾化等方式让患者吸入，观察是否会引起气道的痉挛、狭窄，以及呼吸功能的改变。
   三、支气管过敏原激发试验（BAC：bronchial allergen challenge）
   环境中的过敏原是导致哮喘的重要原因，可能引起哮喘的控制失效并加重病情。通过过敏原吸入试验，可以有效评估过敏原引发气道反应及其炎症机制[8]。吸入过敏原是评估变应性气道疾病的重要工具。吸入的过敏原会使特异性IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体结合，激活分泌途径，释放导致支气管收缩和血管通透性变化的介质。支气管收缩是早期哮喘反应的标志，通常在吸入后10分钟内出现，30分钟内达到峰值，3小时内缓解。晚期哮喘反应一般在4至8小时后出现，表现为气道细胞炎症、支气管血管通透性增加和粘液分泌增强，并且气道对非过敏性刺激的反应性增加。大约50%的过敏性哮喘患者在吸入过敏原后会出现晚期反应[9]。
   直到19世纪末，特定的过敏原，如花粉、动物源性抗原以及后来的尘螨，才被确认为与上呼吸道和下呼吸道疾病存在关联[10]。过敏性哮喘诊断依赖于确认对空气过敏原的IgE敏感性及其在引发哮喘症状中的关键作用。然而，BAC通常被视为研究工具，现有方案主要针对轻度哮喘患者及研究需求，因此不适用于中度至重度哮喘患者或临床应用。目前，已对受控或部分受控且FEV1≥70%的屋尘螨过敏的AA患者开始实施过敏原舌下免疫治疗[11]。
   目前标准化过敏原激发主要用作研究工具，若由合格且经验丰富的研究人员执行，既安全又易于重复。结合经过验证的气道采样和灵敏检测技术，过敏原激发可以深入研究由TH2细胞主导的哮喘的生理特征，这些特征与过敏原诱发的迟发反应期间的气道病理动态相关。此外，由于过敏原诱导的气道反应在受试者间变异性小，过敏原挑战为评估少量受试者的新型靶向哮喘治疗提供了有效的疾病模型。目前的疗效验证研究显示，过敏原激发在预测新抗哮喘疗法的临床效果方面具有良好的阳性和阴性预测值，突显了其在早期药物开发中的重要性[12]。
   有研究对30名轻度至中度哮喘患者进行支气管过敏原激发，结果显示，在吸入分离的螨主要过敏原后，非特异性支气管高反应性是对过敏原反应的主要决定因素，而过敏敏感性对预测过敏原吸入后的早期反应无帮助[13]。
   对10名稳定哮喘患者进行了两次支气管过敏原激发试验。尽管使用的过敏原总剂量不同，标准方法与剂量计法得到的PC20-FEV1和PC40-Rt结果仍高度相关，且在潮气量呼吸时，两种方法的支气管反应极为相似[14]。
   无临床症状的个体和呼吸道疾病患者对常见吸入性过敏原的皮肤反应性较低，而相关的支气管过敏原挑战研究主要集中在高度过敏患者上。研究对20名皮肤试验阈值超过0.1 BU/ml的受试者进行了过敏原激发实验。结果显示，尽管FEV1在早期和晚期均显著下降，但下降幅度较小，且大多数患者未感到明显不适。低过敏敏感度的患者接触过敏原可能引发气道变化，但并无显著急性症状[15]。
   因为BAC操作繁琐，临床应用受限，“同一气道”理论[16]，使鼻过敏原激发试验（NAC：nasal allergen challenge）可作为一种替代方法，用于研究过敏原暴露对下呼吸道的影响[17]，而且NAC相较于BAC更为迅速且更安全。在进行NAC或BAC之前，应始终实现最佳的哮喘控制。
   近年来，过敏原体外激发试验逐渐受到关注，其原理是将患者的血清或细胞与怀疑的过敏原在实验室环境中接触，观察是否引发免疫反应。嗜碱性粒细胞激活试验（BAT）是一种体外过敏原激发试验，通过将抗原暴露给外周嗜碱性粒细胞，以评估它们的IgE依赖性激活[18]。BAT比SPT更敏感，如果检测到CD63表达，或者在过敏原刺激后CD203c表达增加，则认为BAT阳性[19]。静息状态的嗜碱性粒细胞颗粒中表达高水平的CD63和CD203c，激活后与细胞膜融合[20]。在SPT阴性的支气管哮喘患者中，可以考虑使用分子致敏原的BAT，以达到与SPT相同的目的。
   四、过敏原支气管激发试验的优点、风险与局限性
   优点：能够直接确定导致过敏的物质。对于一些难以通过常规检测方法明确的过敏原，有较好的诊断价值。
   风险方面，可能会引发严重的过敏反应，甚至危及生命，因此需要在具备急救条件的场所进行，并在医生的密切监测下操作。
   局限性包括：操作复杂，对技术和设备要求较高。部分患者可能由于身体状况不适合进行激发试验。

参考文献
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