反复咳嗽、气喘9年余（2022年第十一期，第四部分更新，最新）

wjh

   病例编号： 2022.11

   本期坛主：苏州大学附属儿童医院 于兴梅 主治医师 徐丽娜 住院医师 郝创利 主任医师

   病例提供：苏州大学附属儿童医院 于兴梅 主治医师 徐丽娜 住院医师 郝创利 主任医师

病例摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患儿女，10岁3月

   主诉： 反复咳嗽、气喘9年余

   现病史：患儿自1岁左右出现反复咳嗽、喘息，2岁时在南京儿童医院就诊确诊为“支气管哮喘”，予正规抗哮喘治疗，后咳嗽喘息好转。之后平均2-3年喘息发作一次，多在门诊治疗后均好转。近一年来患儿咳嗽、喘息再次发作，予调整“布地奈德福莫特罗（80/4.5ug)”每天吸入，孟鲁司特口服治疗，患儿咳嗽、喘息稍好转后再次反复，近九个月，表现为干咳伴气喘，晨起为著，运动后加重，严重时有呼吸困难、气急，无持续发热，无呕吐、腹痛、腹泻。考虑难治性哮喘并予“布地奈德福莫特罗（80/4.5ug)”加倍剂量吸入，仍有咳嗽、喘息，近六月病程中三次因“肺部感染”入院上海儿童医学中心，第一次肺炎有发热一次，后无发热表现，咳黄脓痰，行支气管镜灌洗治疗后好转出院。常规门诊复诊时，在原部位再次发现肺部感染，近一月来再次咳嗽加重，一天数次，每次2-3声，偶有黄白色粘痰咳出，无发热。查胸片示：两肺感染伴局限性不张（见图1），门诊以“肺炎、支气管哮喘”收住入院。

   既往史和家族史：既往体质欠佳，查过敏原有“猫毛、狗毛、鸡蛋、螃蟹”过敏史，有“青霉素皮试”阳性史，患儿G1P1，自然受孕，足月产。否认家族性遗传性疾病史，无传染性疾病史。

   查体：T：36.6 ℃， P：85次/分， R：18次/分， BP：110/70mmhg，Wt： 37kg，神志清，精神可，咽红，双侧扁桃体不肿大，呼吸平稳，胸廓对称，无鸡胸及漏斗胸，未见吸气三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及哮鸣音，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未及杂音。腹软，未及包块，肝脾肋下未触及。无杵状指。

    院外胸片：

图1：两次胸片检查：均显示右肺上叶炎症

   讨论：患者目前初步诊断是什么？哮喘难控制的因素考虑什么问题？需要做什么检查？

wjh

病例摘要（第二部分）

   患者初步诊断：

          1.支气管哮喘
          2.肺部感染
   

   入院后完善相关检验检查：

   辅助检查：血常规：白细胞:5.86x10^9/L、淋巴细胞:30.9%、嗜酸性细胞:13.5%、中性粒细胞:49.7%。

   血过敏原检测：霉菌：2级，总IgE：655.5IU/ml；

   真菌（1-3）-β-D-葡聚糖测定：阴性。

   体液免疫、淋巴细胞亚群均正常；

   自身抗体阴性；T-spot：阴性；PPD试验：阴性；

   痰培养及BALF培养（数次）：金黄色葡萄球菌。

   胸部CT:两肺炎症，中心性支气管扩张（见图2）。

   肺功能提示：重度混合性通气功能障碍，舒张试验阳性。

   支气管镜：右上肺大量痰栓，较难冲洗(见图3)。支气管内膜活检：组织内大量嗜酸性粒细胞，见真菌。

   外送化验：曲霉特异性IgE阳性；

图2：CT检查：两肺炎症，中心性支气管扩张，指套征（见箭头）。



图3：支气管镜检查：见大量粘稠分泌物。

   依据患儿临床表现和实验室检查：1、发作性哮喘；2、外周血嗜酸粒细胞增多；3、血清总IgE抗体水平升高；4、游走性或固定性的肺部浸润影；5、中心性支气管扩张；6、痰检霉菌阳性；7、支气管镜下见大量痰栓。目前诊断为：变态反应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)。

   治疗方案：先后予伏立康唑（8mg/kg，每天两次）两周、泼尼松20mg，替考拉宁治疗1个月，患儿喘息症状消失，仍间有咳白色粘痰，复查CT较前部分吸收，好转出院。出院后两周随访胸片，发现患儿在右上肺出现肺不张，考虑患儿病情反复且喘息控制欠佳。

   目前诊断：ABPA。

   讨论：该患者诊断ABPA是否充分？哮喘及肺炎难控制的原因是什么?需要进行哪些检查进一步明确？

wjh

病例摘要（第三部分）

   目前患儿ABPA诊断明确，但患儿疾病表现仍不能以ABPA一种疾病可以解释，考虑患儿病情反复，是否存在基础疾病导致患儿病情反复可能，如原发性纤毛不动综合征或肺囊性纤维化疾病。

   后建议进一步进行基因等检查明确诊断

   进一步完善汗液氯离子：汗液氯离子检测值>80 mmol/L，

   基因检测发现CFTR基因变异（编码囊性纤维化跨膜转录调节因子）

   最终诊断：囊性纤维化（CF）相关变态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）。

   治疗、随访及预后：患儿经抗感染、平喘及综合治疗后好转出院。在接下来7年的跟踪中，患儿多次外院住院治疗，最终因肺部感染复发，重症感染导致心肺功能衰竭死亡。

wjh

病例摘要（第四部分）

   总结与点评

   该患儿有哮喘和反复肺部感染的特征，显然不能用哮喘和肺炎来解释整个病程，临床需要进一步查找发病的原因。结合患儿临床特点和实验室检查，参考ABPA诊断标准，患儿诊断ABPA明确。治疗上：先后予伏立康唑、泼尼松，替考拉宁治疗1个月，患儿无喘息，仍有咳白色粘痰，复查CT较前部分吸收，好转出院。出院后两周复查胸片，发现患儿右上肺出现肺不张，提示需进一步明确病因。进一步完善汗液氯离子和基因检测，结果汗液氯离子检测值>80mmol/L，CFTR基因变异（编码囊性纤维化跨膜转录调节因子），该患儿明确诊断囊性纤维化相关ABPA。很遗憾，患儿在确诊7年后，最终仍然因重症肺炎导致呼吸衰竭死亡。

   ABPA 是一种肺部疾病，经常发生在哮喘或 CF 患者中，是一种由烟曲霉引起的变态反应性、非感染性肺部疾病。其特征是难以治疗的哮喘、复发性肺不张和支气管扩张[1]。ABPA在国外主要见于哮喘和囊性纤维性变[2]，使患者的病程复杂化。亚洲国家儿童ABPA主要见于支气管哮喘患儿，欧美国家儿童ABPA主要见于CF患儿。临床诊断相对困难，从最初的症状发生到确诊可以长达10 年，全球约有500万例ABPA，特殊门诊哮喘患者中ABPA的发生率可能高达13%[3]。临床上ABPA和CF具有重叠的临床、影像学和免疫学特征，CF患者的ABPA诊断仍然具有很大的困难。使用约翰霍普金斯囊性纤维化综合微生物学数据库，发现近 36% 的 CF 患者在气道培养物中生长了烟曲霉，并且从1997年到2007年，烟曲霉定植的流行率有所增加。曲霉致敏在通过测量烟曲霉特异性IgE诊断出的 CF 患者中，已显示接近 32.8%[4]。欧洲多中心数据显示：儿童CF相关ABPA 的患病率接近7.8%[5]。

   本例患儿既往诊断哮喘，规律治疗后效果不佳，直至病程9年才确诊ABPA，主要原因在于ABPA临床表现缺乏特异性，尤其是在疾病的早期，可能被误诊或漏诊多年。哮喘几乎是所有ABPA患儿的共同临床表现，因此，在哮喘管理中，尤其是重症、难治性哮喘患儿中应警惕ABPA的发生。相对于成人，儿童激素抵抗型哮喘的比例更低，因此对于儿童难治性哮喘的诊断要慎重，一定查找哮喘难治的病因及有无潜在其他原因。对于哮喘患儿，正规治疗不佳者，应进行曲霉变应原皮试和／或曲霉sIgE检测。对于曲霉致敏患儿，应进一步检查明确是否存在ABPA。

   CF是一种常染色体隐性遗传疾病，是一种外分泌腺疾病，由CF 跨膜电导调节剂 ( Cystic Fibrosis Transmembrane ConductanceRegulator，CFTR ) 蛋白的功能缺陷引起。CFTR是一种由CFTR基因编码的复杂糖蛋白（1480个氨基酸），其位于7号染色体 (7q31.2) 的长臂上[6]。CFTR功能障碍导致分泌物的粘液纤毛清除异常，临床表现为弥漫性慢性阻塞性肺病，胰腺功能不全及汗液中的钠、氯离子浓度较正常高3～5倍。当这些患者接触烟曲霉孢子时，黏液纤毛清除受损和先天免疫反应缺陷会导致真菌孢子在小气道内积聚和持续存在。烟曲霉生长支气管腔内的菌丝引发免疫球蛋白E 介导的超敏反应，患者经常出现喘息、肺部浸润和支气管扩张[7]。

   在亚洲国家中，CF罕见，但偶有发生。不同的变异类型对CFTR功能影响不同，中国人基因变异谱不同于欧美高加索人种，具有很高的异质性，部分变异可能并不引起典型CF表现，仅与轻微病变或单个系统病变有关。CF常见临床症状包括呼吸道感染、胰腺炎、慢性鼻窦炎、男性精子缺乏等。呼吸系统常为首要累及的器官，也是最主要的死因。CF的诊断主要依据临床表现、CFTR功能缺失及汗液试验。若汗液氯离子＞60mmol/L或1次汗液氯离子>40～60mmol/L及2处CFTR致病变异，则可诊断CF。本例患儿营养状况良好，且为自然受孕，缺乏CF典型临床症状，在诊断ABPA，病情仍反复，再次查找潜在病因时，完善基因及汗液氯离子试验才最终诊断ABPA相关CF。与支气管哮喘等其他基础疾病不同，无论合并或不合并ABPA，CF本身就可以存在广泛肺部浸润、支气管扩张以及阻塞性肺疾病，这些重叠的临床表现、影像学表现以及免疫学特征使ABPA在CF 患者中的诊断更加困难[9]，ABPA通用的诊断标准并不适用于 CF 患者。因此，美国 CF 基金会于 2003年专门制定了 CF 相关 ABPA 的诊断共识[10]（见表1）。

   表1 CF相关ABPA的经典诊断标准：（根据2003年美国囊性纤维化基金会制定的诊断共识）

   在我国CF患儿，常见的致病菌是铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌。在肺功能方面，ABPA在CF各年龄组的患儿中都表现为更为严重的肺通气功能损害[11]。在肺部影像学方面，中心型支气管扩张、广泛的黏液嵌塞以及肺部浸润都可以独立发生在CF或者 ABPA 疾病，亦可以共存于CF相关ABPA的患者。仅有一些特殊征象为ABPA所特有，包括激素治疗后肺部浸润影、囊状支气管扩张的消失，以及可见高密度黏液栓。高密度黏液栓是ABPA具有诊断意义的特征性影像表现[12]。

   ABPA和CF 患者的管理目标是防止肺纤维化的发展并延缓肺功能的下降[13]。ABPA 的治疗一方面减弱免疫反应和炎症；另一方面减少气道中存在的烟曲霉过敏原的负担。前者可以通过使用抗炎和免疫调节药物来实现，而后者可以通过使用抗真菌治疗来实现。对于糖皮质激素的剂量和疗程国际上尚无统一的指南。常规推荐口服泼尼松或甲泼尼松，起始剂量为0.5～2.0mg/（kg·d），足量1～2周，减量的速度和幅度需要根据每个患者的临床反应和耐受性做个体化调整。最终减量至低有效剂量维持，总疗程数月不等[14]。尽管糖皮质激素是ABPA的一线治疗，但是长期使用激素对CF疾病存在一定的危害，尤其是合并糖尿病、骨质疏松、生长停滞或严重细菌感染的CF患儿。联合应用抗真菌药物可以减轻（或消除）呼吸道曲霉菌抗原负荷，应用最广泛的是伊曲康唑（5 mg/kg，3～6个月），亦有伏立康唑、泊沙康唑作为二线药物的报道。主要用于对糖皮质激素反应不良、激素减量过程易复发、存在激素依赖或激素不良反应明显的患儿，可缩短激素应用时间并明显改善肺功能。其他治疗包括吸入糖皮质激素、支气管舒张剂以及支气管镜灌洗治疗。最新研究表明，奥马珠单抗可降低血清总IgE水平，减少急性发作次数，降低全身激素剂量，减轻哮喘症状及改善肺功能[14]。肺移植是终末期CF相关ABPA患者的治疗选择。疗效的评价主要依据患儿临床症状的缓解和影像学改善情况。另外，血清总IgE及嗜酸性粒细胞绝对值水平也是随访的主要指标。CF患者呼吸道常见大量脓性分泌物，呼吸道清理有助于CF患儿呼吸道分泌物排出，方法包括体位引流、正压呼气、高频胸壁震荡等，高渗盐水物化治疗可以使纤毛周围层重新水化，改善纤毛-黏液系统的清除功能，严重病例多次支气管肺泡彻底清除气道内的分泌物也是非常有效的措施。对于合并肺部感染引起肺病急性加重的患者，需要根据其严重程度和致病菌选用合适的抗生素。

   CF相关ABPA 的预后与基因突变的严重程度及肺部病变的进展和胰腺功能有关，预后较差。在一项对122名CF儿童进行研究[15]，评估了ABPA 对肺功能的影响，结果显示，CF患者出现ABPA ，其肺功能指标迅速下降。此外，感染铜绿假单胞菌的CF相关ABPA患者的肺功能下降最严重。近20多年来由于早期诊断，患儿的死亡率明显降低，存活时间大大延长。美国CF基金会数据表明，CF患者的预期寿命已从10年前的31岁提高到目前的41岁。

    综上所述，针对儿童中难治性哮喘，应积极查找难治的原因并注意是否存在ABPA可能；对于诊断ABPA患儿，也应结合基因等相关检查，查找是否存在潜在基础疾病。早期认识、早期诊断、合理治疗可改善患儿的肺功能及预后，提高生活质量。

参考文献

1.Agarwal R. Allergicbronchopulmonary aspergillosis. Chest. 2009 Mar;135(3):805-826. doi:10.1378/chest.08-2586. PMID: 19265090.

2.Agarwal R, Sehgal IS, DhooriaS,et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Indian J Med Res. 2020Jun;151(6):529-549. doi: 10.4103/ijmr.IJMR_1187_19. PMID: 32719226; PMCID: PMC7602921.

3.Gago S, Denning DW, Bowyer P.Pathophysiological aspects of Aspergillus colonization in disease. Med Mycol.2019 Apr 1;57(Supplement_2):S219-S227. doi: 10.1093/mmy/myy076. PMID: 30239804.

4.MaturuVN, Agarwal R. Prevalence of Aspergillus sensitization and allergicbronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: systematic review andmeta-analysis. Clin Exp Allergy. 2015 Dec;45(12):1765-78. doi:10.1111/cea.12595. PMID: 26177981.

5.MastellaG, Rainisio M, Harms HK,et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis incystic fibrosis. A European epidemiological study. Epidemiologic Registry ofCystic Fibrosis. Eur Respir J. 2000 Sep;16(3):464-71. doi:10.1034/j.1399-3003.2000.016003464.x. PMID: 11028661.

6.Janahi IA, Rehman A, Al-NaimiAR. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis.Ann Thorac Med. 2017 Apr-Jun;12(2):74-82. doi: 10.4103/atm.ATM_231_16. PMID:28469716; PMCID: PMC5399694.

7.Farrell Philip M,White TerryB,Ren Clement L ,et al. Diagnosis of Cystic Fibrosis: Consensus Guidelines fromthe Cystic Fibrosis Foundation.[J] .J Pediatr, 2017, null: S4-S15.

8.Walsh TJ, Anaissie EJ, DenningDW, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA, Morrison VA, Segal BH, Steinbach WJ,Stevens DA, van Burik JA, Wingard JR, Patterson TF; Infectious Diseases Societyof America. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of theInfectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008 Feb1;46(3):327-60. doi: 10.1086/525258. PMID: 18177225.

9.Carsin A, Romain T, Ranque S, et al.Aspergillus fumigatus in cystic fibrosis: an update on immune interactions andmolecular diagnostics in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. Allergy,2017, 72(11): 1632⁃1642. DOI: 10.1111/all.13204.

10.Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, et al.Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis-state of the art:cystic fibrosis foundation consensus conference[J]. Clin Infect Dis, 2003, 37Suppl 3:S225⁃264. DOI:10.1086/376525.

11.Janahi IA, Rehman A, Al-NaimiAR. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis.Ann Thorac Med. 2017 Apr-Jun;12(2):74-82. doi: 10.4103/atm.ATM_231_16. PMID:28469716; PMCID: PMC5399694.

12.Agarwal R, Gupta D, AggarwalAN, et al. Clinical significance of hyperattenuating mucoid impaction inallergic bronchopulmonary aspergillosis: an analysis of 155 patients[J]. Chest,2007, 132(4):1183⁃1190. DOI: 10.1378/chest.07⁃0808.

13.Wark PA, Gibson PG. Allergicbronchopulmonary aspergillosis: new concepts of pathogenesis and treatment.Respirology. 2001 Mar;6(1):1-7. doi: 10.1046/j.1440-1843.2001.00289.x. PMID:11264756.

14.Jat KR, Walia DK, Khairwa A. Anti⁃IgE therapyfor allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis [J].Cochrane Database Syst Rev, 2018, 3: CD010288. DOI:10.1002/14651858.CD010288.pub4.

15.Kraemer R, Deloséa N, Ballinari P,et al. Effect of allergic bronchopulmonaryaspergillosis on lung function in children with cystic fibrosis. Am J RespirCrit Care Med. 2006 Dec 1;174(11):1211-20. doi: 10.1164/rccm.200603-423OC. Epub2006 Sep 7. PMID: 16959918.