咳嗽、气促1月余，加重15天（2022年第八期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2022.08

   本期坛主：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

         许懋升医师 赵文驱医师 赵海金主任医师 胡国栋主任医师

   病例提供：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

         许懋升医师 赵文驱医师 赵海金主任医师 胡国栋主任医师

病例摘要 （第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患者邱某，男性，46岁。入院日期：2020-08-25。

   主诉：咳嗽、气促1月余，加重15天。

   现病史：患者1月余前剧烈活动后出现咳嗽、气促，休息后可缓解，咳嗽呈阵发性，多为干咳，不影响睡眠，偶有咳呈白色泡沫样痰，无畏寒、发热，无盗汗，无胸痛，无咯血，无四肢关节痛，无皮疹。2020-7-31至河源市中医院就诊，查胸部CT提示：肺泡性肺水肿；慢性支气管肺炎，肺气肿并两肺间质性病变；初步诊断“1.肺泡性肺水肿；2.慢性支气管肺炎，肺气肿并两肺间质性病变；3.糖尿病”；该院建议转上级医院进行进一步诊治，未予特殊处理。15天前患者气促症状加重，2020-08-17至河源市中医院住院治疗，查胸部CT考虑双肺感染，不除外间质性肺炎，请结合临床及相关检查，建议复查；肺功能提示轻度限制性通气功能障碍。诊断为“1.咳嗽、呼吸困难查因：肺部感染；2.间质性肺炎？；3.2型糖尿病”，住院期间予抗感染、化痰、平喘、护胃、降糖等治疗（具体治疗不详），患者自觉无明显好转，要求转上级医院继续治疗。为求进一步诊治，至我科门诊就诊，门诊拟“间质性肺病”收入院。自发病以来，病人精神状态一般，体力情况较差，食欲食量良好，睡眠情况良好，体重近1个月下降4kg，大、小便正常。

   既往史：2019年确诊“糖尿病”，目前规律服用阿卡波糖100mg 3/日，血糖控制欠佳。无高血压病史，否认其他疾病及外伤史，无痢疾、疟疾、病毒性肝炎及结核等传染病史。预防接种史不详。无手术史。无输血史,无药物过敏史。

   个人史：生于广东省河源市，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，营养中等，正力型发育，有吸烟史，40根/天，戒烟1月余；有饮酒史，饮白酒约125mL/天。

   婚育史：适龄婚育，配偶身体健康，育有1子1女。

   家族史：父亲因肺部疾病去世（具体疾病不详），否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。

   入院查体：体温：37.0℃，脉搏104次/分，呼吸：21次/分，血压： 144/89mmHg。 神志清楚，胸部胸廓未见异常，胸骨无压痛，乳房正常对称。呼吸运动未见异常，肋间隙未见异常，语颤未见异常。叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音粗，双侧肺底可闻及吸气末细湿啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动未见异常，心浊音界未见异常，心率104次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。

   辅助检查：

   2020-07-31 河源市中医院 胸部CT平扫+冠脉增强示：1.提示肺泡性肺水肿；2.左室增大；慢性支气管肺炎，肺气肿并两肺间质性病变；3.主动脉及冠状动脉粥样硬化。

   2020-08-17 河源市人民医院 胸部CT：1.考虑双肺感染，不除外间质性肺炎，请结合临床及相关检查，建议复查；2.左、右冠状动脉钙化灶。

   支气管镜检查示：左右四级以内支气管粘膜炎症改变。

   肺通气功能检查：轻度限制性通气功能障碍。

   讨论：患者目前初步诊断是什么？需要进一步完善哪些检查？治疗方案？

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病例摘要（第二部分）

   患者初步诊断：1.间质性肺病；2.肺部感染；3.2型糖尿病。

   入科后继续完善相关检验检查：

   动脉血气分析（I型呼吸衰竭）：PH值(pH) 7.47，氧分压(PO2) 59mmHg，二氧化碳分压(PCO2) 34mmHg，血氧饱和度(SO2C) 92%，标准碳酸氢根(HC03-std) 25.9mmo1/L，氧合指数(0I) 281mmHg。

   血常规：WBC10.02×109，NEU 7.55×109,NEU% 75.3%，EOS计数 0.30×109和EOS% 3%，HGB 110g/L，PLT385×109；

   感染指标：ProCT0.204ng/ml,A SAA 131.5mg/L,CRP 45.96mg/L；

   生化：Na135mmol/L,K 3.62mmol/L,Cl 100.7mmol/L；ABL 35.5g/L，A/G 0.9；

   凝血功能：FbgC 6.77g/L,PT 12.5秒；
   Pro-BNP未见异常。
   2020-08-25 心电图：1、窦性心律；2、左心室高电压。

            

   2020-08-25 我院胸片：两肺间质性肺炎。   
   治疗方案：结合患者病史、症状、体征以及辅助检查，目前考虑为：1.间质性肺病；2.肺部感染；3.2型糖尿病。治疗上予鼻导管吸氧等对症支持治疗，患者影像学提示双肺间质性改变、肺部感染，不能完全除外卡氏肺孢子菌等感染可能，暂予拉氧头孢、复方磺胺甲噁唑抗感染治疗，进一步完善相关检查，根据检查结果和药敏调整用药方案。


     讨论：需要进一步完善哪些检查？治疗方案如何调整？

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病例摘要（第三部分）

   进一步完善相关检验检查：

   2020-08-26感染指标：CRP 44.27mg/L。免疫相关：体液免疫： IgA 4.73g/L, IgG 16.90g/L，免疫球蛋白(E) IgE 129.30IU/ML,ANA、抗β2糖蛋白1抗体、自身免疫性疾病十二项、自身抗体四项、血管炎二项、风湿四项均未见明显异常。感染相关：巨细胞病毒定量、EB病毒定量、呼吸道病毒感染指标、自然咳痰细菌、真菌涂片均未见明显异常。肿瘤标志物相关：非小细胞肺癌相关抗原 CYFRA21-1 30.38ng/mL,神经元特异性烯醇化酶 NSE 20.57ng/mL,CEA 10.30ug/L，fPSA/tPSA 0.25。胃癌相关抗原未见明显异常。其余指标：ESR 99mm/1h；尿常规：UGLU 阳性(1+) ；GLU9.01mmol/L,HbA1c 8.0%；乙肝两对半：大三阳；FQ-HBV 1.08E+06IU/mL。粪便常规、肾功、心肌酶、高敏肌钙蛋白未见明显异常。2020-08-27 患者行支气管镜检查术。支气管肺泡灌洗细胞学分型结果示：嗜酸性粒细胞：2%，中性粒细胞：21%，巨噬细胞：77%，淋巴细胞：0%；液基薄层细胞学检查未见恶性肿瘤细胞。肺泡灌洗液mNGS结果：化脓性链球菌检出序列：3，相对丰度：3.6%；铜绿假单胞菌检出序列：2，相对丰度：2.04%。

   病理：免疫组化：刚果红（-）、甲基紫（-）、PAS（+）、AB-PAS（+）、D-PAS（+）、AB（弱+）。（右肺下叶基底）形态结合特染，符合肺泡蛋白沉积症病理改变。

   2020-08-28继续追问病史，了解到患者近两月有频繁宰杀活禽史。

   2020-08-31 血常规：WBC 13.28×109/L, LYM% 10.5%, EOS 0.94×109/L,BASO% 5.4%, RBC 2.76×1012/L, HGB 112g/L, PLT521×109/L。肝功：ALB 32.1g/L,A/G 0.8。感染指标：CRP 48.50mg/L, ProCT 0.218ng/ml；离子六项：Ca 2.04mmol/L,Mg 0.63mmol/L,Na 135mmol/L。T淋巴细胞亚群绝对计数：总T细胞 CD3 92.74%,T细胞亚群CD3+CD8+ 48.14%,总T细胞绝对计数 CD3+ 923个/uL,T4细胞绝对计数 CD3+CD4+ 346个/uL。复查肌酐无明显异常。

   2020-08-31 CT胸部平扫 1.双肺弥漫性肺泡渗出性炎症并小叶间隔增厚，建议治疗后复查；2.主动脉硬化；左冠状动脉走行区钙化灶；3.纵隔多发淋巴结，部分增大，建议随访复查；4.右肾斑片状高密影，考虑钙乳沉积。 肝脏硬度扫描 CAP 156dB/m，E：8.4kPa。

   2020-09-02影像科会诊：详阅外院胸部平扫胶片（河源市人民医院，检查号：0000721050，检查日期：2020-8-17），及本院胸部平扫（检查号：CT001577146001，检查日期：2020-08-31），会诊意见如下：1.双肺弥漫性肺泡渗出性炎症并小叶间隔增厚，较前稍进展，考虑间质性炎症合并肺泡性肺水肿可能性大，建议治疗后复查；2.主动脉及左冠状动脉硬化；3.纵隔多发淋巴结，部分增大，建议随访复查；4.右肾斑片状稍高密影，考虑钙乳沉积。

   入院后予吸氧，莫西沙星、拉氧头孢抗感染治疗，乙酰半胱氨酸化痰，恩替卡韦抗乙肝病毒治疗，阿卡波糖、二甲双胍、胰岛素降糖等对症支持治疗。2020-08-27 患者行支气管镜检查术。结合影像学、病理结果诊断“肺泡蛋白沉积症”，分别于2020-09-07、2020-09-10、2020-09-14行支气管镜下分段灌洗治疗，09-09 6MWT 387m，09-17 6MWT 423m；复查胸片提示双肺病灶较前吸收。

   支气管镜检查术+肺分段灌洗术，共分3次完成

   第一次灌洗右肺上叶和中叶各段：灌入 1000ml，回收800ml，回收率80%；
   第二次灌洗右肺下叶各段：灌入1100ml，回收820ml，回收率74.5%；   
    第三次灌洗左肺上叶和下叶各段：灌入1150ml，回收950ml，回收率76%。

2020-08-31 我院胸部CT平扫

   2020-08-27病理PAS染色治疗前后疗效评估：

   治疗前后感染指标对比图：

   治疗前后血象对比图：

   mMRC评分&&CAT评分&&莱斯特咳嗽量表评分：

    血气分析：

   6min步行实验：

   胸片：

   胸部CT：

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病例摘要（第四部分）

    总结和点评：

   该患者46岁，男性，以活动后气促伴咳嗽、咳痰为主要临床表现；近期有频繁活禽宰杀史和既往吸烟史；体检示双侧肺底可闻及吸气末细湿啰音；动脉血气分析提示I型呼吸衰竭；血常规示嗜酸性粒细胞升高；感染指标和血沉偏高；自身免疫示IgA 、IgG 以及IgE偏高；肺功能示轻度限制性通气功能障碍；胸片示两肺间质性肺炎；胸部CT示双肺弥漫性肺泡渗出性炎症并小叶间隔增厚；予拉氧头孢、复方磺胺甲噁唑抗感染治疗病情未见明显好转。结合患者病史、症状、体征以及辅助检查，不排除间质性肺病可能，予进一步完善支气管镜检查和肺泡灌洗液检查，病理提示：PAS（+）、AB-PAS（+）、D-PAS（+）、AB（弱+）。（右肺下叶基底）形态结合特染，符合肺泡蛋白沉积症病理改变。综上，患者肺泡蛋白沉积症诊断明确，合并肺部感染、糖尿病、乙肝病毒携带者；明确诊断后予分段肺泡灌洗治疗、莫西沙星+拉氧头孢抗感染、吸氧、化痰、降血糖、抗乙肝病毒等治疗。经上述积极治疗后，患者症状、血气及胸CT表现均明显好转，呼吸功能逐渐恢复，最终病情好转且稳定后顺利出院。

   肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolar proteinosis, PAP)又叫肺泡磷脂蛋白沉积症，是一种弥散性肺部疾病，特征是远端气腔有过碘酸-希夫染色(periodic acid-Schiff, PAS)阳性的无定形脂蛋白样物质蓄积[1,2]。PAP的病因包括干扰表面活性物质生成和清除的一系列异常。目前PAP主要分为三大类：粒-巨噬细胞集落刺激因子信号传导紊乱(自身免疫性和遗传性PAP)，表面活性物质生成障碍(先天性PAP)和继发性PAP[1,3]。当进行PAP病因诊断时，应首先行血清GM-CSF自身抗体检测（>5 mg/L），因为自身免疫性PAP占所有PAP的90%以上[4]。

   成人PAP患者就诊年龄多为40-50岁[5]，男性多见。大多数自身免疫性PAP患者是当前或既往吸烟者[1]。PAP在成人中通常呈隐匿性发病，约1/3的患者无症状[5]。以进行性劳力性呼吸困难、咳嗽、咳痰、乏力、体重减轻和低热为主要临床表现[1,5]。干咳较常见，偶有咯稠厚的胶冻样痰。肺部查体约50%的患者中可闻及湿啰音[6]。PAP多有典型的实验室异常。其中自身免疫性PAP患者的血清抗GM-CSF抗体检测呈阳性，其敏感性和特异性均为100%[1]。PAP胸片典型表现为位于中下肺野中央的双侧对称性肺泡影，常呈“蝙蝠翼”样分布。高分辨率CT(HRCT)常显示磨玻璃样不透光区，以均匀分布为主；还可能显示磨玻璃样不透光区伴肺小叶结构和小叶间隔增厚，常呈多边形，称为“铺路石征”，且“铺路石征”改变常见于自身免疫性PAP患者，而呈弥漫性磨玻璃样不透光改变且不伴有铺路石征则更常见于继发性PAP患者[7]。肺功能测定常显示一氧化碳弥散量(DLCO)降低，可单独出现，也可伴有限制性通气障碍[5,8]。成人PAP的诊断需经支气管或外科肺活检显示PAP的典型组织病理学特征：终末细支气管和肺泡中充满PAS染色阳性的絮状和颗粒状脂蛋白样物质。确诊自身免疫性PAP的依据是HRCT和BAL显示典型特征，并且血清中检测到GM-CSF抗体[1,5]。

   PAP目前没有特效的治疗措施，PAP患者的治疗方案选择取决于PAP的病因、临床症状的严重程度以及气体交换异常的严重程度。对于自身免疫性PAP，采用糖皮质激素或其他免疫抑制剂作为初始治疗并无作用；事实上，糖皮质激素治疗可能会增加死亡率[9,10]。对于有中至重度症状和低氧血症的患者，全身麻醉下通过双腔气管内插管进行全肺灌洗(whole lung lavage, WLL)是接受最广且有效的治疗方式。[11,12]

   目前WLL治疗的具体指征有待进一步明确，研究指出采用组织学确诊联合下列发现中的1项作为指征[13]：静息动脉血氧分压(PaO2)<65mmHg(8.67kPa，海平面水平)；静息时肺泡-动脉氧分压差(A-a O2)≥40mmHg；静息时或活动时有重度呼吸困难和低氧血症。禁忌证包括无法纠正的凝血障碍、存在麻醉风险及心肺功能不稳定[13]。国内一项研究纳入80例接受WLL的自身免疫性PAP患者，56例(70%)通过1次灌洗即获得持续缓解，而另外24例(30%)需要再接受1次或多次治疗[12]。在需要再次治疗的患者中，19例患者的病情保持稳定或有所改善，5例发展为难治性疾病。初始DLCO≤42%预计值的患者需再次WLL治疗的可能性更高。另一项研究纳入了60例接受了WLL的患者，其中40例在1次或多次灌洗后获得缓解，另有10例患者需要反复进行WLL[14]。全肺灌洗后，患者常自觉明显好转，且劳力性呼吸困难和氧合情况有很大改善，即使此时患者的肺功能仅有很小的变化[15]。有一点值得注意，吸烟者比非吸烟者更可能需要重复WLL[1,14]。

   本案例患者因自身原因拒绝行通过双腔气管内插管进行WLL，故采用经纤维支气管镜分段肺灌洗。研究显示经纤维支气管镜肺段灌洗(SLL)能够清除PAP所致呼吸衰竭患者体内积聚的脂蛋白类物质[16,17]。经纤维支气管镜分段肺灌洗在局麻下进行，具有安全、简便、易掌握的优点，但耗时较长，需要反复灌洗,并且灌洗液回收不理想，灌洗效果不如全肺灌洗。经纤支镜逐肺段肺叶肺泡灌洗术成人每次灌注100-150ml，至灌洗液基本澄清为止。每周1次，共6-8次，至患者呼吸困难症状明显缓解，咳嗽、咯痰、活动后气促消，肺功能较治疗前有所提高，血氧分压也明显提高，胸片及胸部CT明显改善[18]。最近日本一篇案例[19]报道了在全麻下经纤维支气管镜的SLL改善了PAP患者的严重呼吸衰竭。此外，在该报告中提到，由于PAP引起的影像学改变不仅在灌洗区得到改善，在非灌洗区也有所改善。基于这些观察，SLL可能是WLL的一种替代治疗方法[19]。

   总之，临床发现以劳累性呼吸困难、咳嗽、咳痰为主要临床表现，尤其是40-50岁、有吸烟史的男性，HRCT提示双肺弥漫性肺泡渗出性炎症并小叶间隔增厚，血象和感染指标不是特别高，积极抗感染后未见明显好转，需警惕PAP可能，高度怀疑PAP需完善肺泡灌洗和支气管镜下病理活检等检查，以快速明确诊断，尽快启动充分的肺泡灌洗治疗，避免延误病情而导致病情继续进展危及患者生命。

参考文献

1.Suzuki T, Trapnell BC. Pulmonary AlveolarProteinosis Syndrome. Clin Chest Med 2016; 37:431.

2.Kumar A, Abdelmalak B, Inoue Y, Culver DA.Pulmonary alveolar proteinosis in adults: pathophysiology and clinicalapproach. Lancet Respir Med 2018; 6:554.

3.Carey B, Trapnell BC. The molecular basis ofpulmonary alveolar proteinosis. Clin Immunol 2010; 135:223.

4.UchidaK, NakataK, CareyB, et al. Standardizedserum GM-CSF autoantibody testing for the routine clinical diagnosis ofautoimmune pulmonary alveolar proteinosis[J]. J Immunol Methods, 2014,402(1-2):57-70.

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6.Goldstein LS, Kavuru MS, Curtis-McCarthy P, etal. Pulmonary alveolar proteinosis: clinical features and outcomes. Chest 1998;114:1357.

7.Demirer E, Okutan O, Taş D, et al. Pulmonary alveolar proteinosis in Turkey:a review of twenty four cases. Turk Gogus Kalp Dama 2013; 21:723.

8.Seymour JF, Presneill JJ. Pulmonary alveolarproteinosis: progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:215.

9.Dirksen U, Nishinakamura R, GroneckP, et al. Human pulmonary alveolar proteinosis associated with a defect inGM-CSF/IL-3/IL-5 receptor common beta chain expression. J Clin Invest 1997;100:2211.

10.Akasaka K, Tanaka T, Kitamura N, etal. Outcome of corticosteroid administration in autoimmune pulmonary alveolarproteinosis: a retrospective cohort study. BMC Pulm Med 2015; 15:88.

11.Erratumto efficacy of whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis: a 20-yearexperience at a reference center in Thailand. J Thorac Dis, 2021. 13(9): p.5575.

12.Zhao, Y.Y., et al., Whole Lung Lavage Treatmentof Chinese Patients with Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis: ARetrospective Long-term Follow-up Study. Chin Med J (Engl), 2015. 128(20): p.2714-9.

13.Michaud, G., C. Reddy and A. Ernst, Whole-lunglavage for pulmonary alveolar proteinosis. Chest, 2009. 136(6): p. 1678-1681.

14.Bonella F, Bauer PC, Griese M, et al. Pulmonaryalveolar proteinosis: new insights from a single-center cohort of 70 patients.Respir Med 2011; 105:1908.

15. Borie,R., et al., Pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir Rev, 2011. 20(120): p. 98-107.

16.Rodrigo D, Rathnapala A, Senaratne W. Therapeutic limited bronchoalveolarlavage with fiberoptic bronchoscopy as a bridging procedure prior to total lunglavage in a patient with pulmonary alveolar proteinosis: a case report. J MedCase Rep 9: 93, 2015.

17.Sadeghi HA. Segmental lung lavage withfiberoptic bronchoscopy in a patient with special presentation of pulmonaryalveolar proteinosis. Tanaffos 12: 48-52, 2013.

18.曹玲,袁艺,沙莉,朱春梅,袁新宇,邹继珍,陈慧中.分段肺灌洗治疗1例5岁肺泡蛋白沉积症并文献复习[J].中国医刊,2010,45(10):70-73.

19.Matsumoto, Yu et al. “Pulmonary AlveolarProteinosis with Severe Respiratory Failure Improved by Segmental Lung Lavagewith Fiberoptic Bronchoscopy under General Anesthesia.” Internal medicine(Tokyo, Japan) vol. 61,3 (2022): 389-393.doi:10.2169/internalmedicine.7432-21