咳嗽、咳痰、痰血5年，间断低热2年（2022年第七期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2022.07

   本期坛主：重庆市陆军军医大学第二附属医院（第三军医大学新桥医院）呼吸内科

          王彦 副主任医师 刘禹 主治医师

   病例提供：重庆市陆军军医大学第二附属医院（第三军医大学新桥医院）呼吸内科

          王彦 副主任医师 刘禹 主治医师

病例摘要 （第一部分）

   基本资料

   一般情况：患者刘某，女，53岁，于2021年8月入院。

   主诉：咳嗽、咳痰、痰血5年余，间断低热2年，加重1月余

   现病史：5+年前患者受凉后出现咳嗽、咳黄色脓痰，量少，无胸闷、喘息、气促，无畏寒发热、潮热盗汗、胸痛，遂于当地医院就诊，考虑“肺部感染”，治疗后好转。此后患者反复出现咳嗽、咳黄痰，间断痰中带血、咯血，量少，多次行胸部CT均提示“双肺上叶支气管扩张伴感染”，诊断为“支气管扩张伴感染”，予抗感染及对症治疗后好转。2年前，患者上述症状较前加重，并出现间断低热，每次发热1周至1月不等，以下午和夜间明显，偶伴乏力、盗汗，2019-06-19因症状加重在我院门诊行纤支镜检查提示支气管粘膜炎症样改变，支气管肺泡灌洗液(BALF)抗酸染色阴性，诊断为“支气管扩张伴感染”，予抗感染等对症治疗后好转，外院还曾给予诊断性抗结核治疗1月，因肝功能异常而中断。1月余前，患者受凉后再次出现发热，以午后及夜间为主，最高温度38.0℃，咳嗽、咳较多黄痰，咯暗红色血1次，约2ml，伴乏力、纳差，就诊于附近医院，完善肺部CT示“双肺各叶支气管扩张伴感染，部分支气管内痰栓形成，左肺上叶舌段实变”，仍诊断为“支气管扩张伴感染”，治疗上予哌拉西林舒巴坦抗感染及对症支持治疗，患者诉咳嗽、咳痰稍好转后出院。出院后患者仍有上述症状，就诊于我院，以“支气管扩张伴感染”收治入院。患病以来，精神、睡眠、食欲一般，大小便无异常，体重减轻约2kg。

   既往史：外院诊断“哮喘”20余年，偶有喘息症状，未规范用药。个人史、婚育史、月经史、家族史无特殊。

   查体示：慢性病容。双下肺闻及湿啰音。心腹无异常。

   讨论：

       1) 患者目前诊断可能是什么？

       2）需要进一步做哪些检查?

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病例摘要 （第二部分）

   入院后检查

   2021-9-1我院电子支气管镜示：右下叶前基底段感染改变。经支气管镜肺活检病理示慢性炎症，嗜酸性粒细胞（EOS）浸润（见图1）。

图1 经支气管镜肺活检组织病理：急、慢性炎症伴局灶坏死，大量EOS浸润 HE染色 ×100倍

    胸部CT：外院及我院多次胸部CT示双肺支气管扩张。2018年3月29日胸部CT示：双肺上叶支气管扩张，左肺舌叶粘液嵌塞征，表现为指套征,双肺可见树芽征和斑片影。2021年8月26日胸部CT示：与2018年3月29日相比双肺支气管扩张明显加重，以双上肺明显，可见粘液嵌塞征，呈指套征、牙膏征，双肺树芽征和斑片影较前增多，左肺舌叶粘液嵌塞征消失，病变呈游走性。

   BALF、痰培养均提示烟曲霉菌，未找到抗酸杆菌

   BALF白细胞分类示：EOS比例 20.3%

   肺功能检查示中重度阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性。

   血常规：近5年院多次血常规示EOS明显增高，EOS比例均大于10%。2021-8-29血常规示：EOS比例28.4%，EOS绝对值1.1×109/L，余正常。

   免疫球蛋白示：血清总IgE7380IU/ml

   外送真菌抗体四项示：曲霉IgM抗体 249.49AU/ml

   心脏彩超、心电图、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、风湿两项、降钙素原、肿瘤标志物、心衰标志物、心肌酶谱、肝炎十项、HIV抗体、梅毒抗体、肝肾功、凝血四项、电解质、大小便常规均正常。

   讨论：患者目前诊断考虑什么？

云淡风轻姜医生

wjh 发表于 2022-7-13 10:43
病例摘要 （第二部分）

诊断：1.囊性纤维化2.变应性支气管肺曲霉菌病
还需检查：曲霉皮肤试验或曲霉特异性IgE检测、曲霉沉淀素；基因检测（是否有CFTR基因突变），汗液氯离子试验等

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病例摘要（第三部分）

   诊断：1、变应性支气管肺曲霉菌病 III期 2、支气管哮喘。诊断依据：1、哮喘病史 2、血清总IgE 7380IU/ml 3、外周血和支气管肺泡灌洗液均提示EOS比例明显增高，外周血EOS绝对值1.1×109/L且既往多次血常规均提示EOS明显增高 4、真菌抗体示烟曲霉菌IgM抗体明显增高。5、胸部CT提示支气管扩张，粘液嵌塞征象如牙膏征、指套征，树芽征、肺部渗出影，病灶游走。6、肺组织病理示大量EOS浸润。予甲泼尼龙 40mg 静滴1/日，伏立康唑 200mg 静滴 1/12小时，布地奈德混悬+复方异丙托溴胺溶液雾化吸入，因患者诉咳大量黄脓痰，予哌拉西林他唑巴坦 4.5g 静滴 1/8h，乙酰半胱氨酸泡腾片化痰，1周后患者症状好转出院，调整治疗如下：泼尼松片 20mg 1/日，伏立康唑片 200mg 2/日。嘱患者1月后复诊进一步调整治疗。治疗后患者未再发热，咳嗽，咳黄痰较前好转，无咯血，痰血，但激素减量后患者仍偶有低热，乏力， 潮热，盗汗。分别于治疗后1周即2021-9-9，1月余2021-10-9复查胸部CT示病灶明显好转。2021-10-9复查免疫球蛋白示：IgE 1510IU/ml。多次复查血常规均提示EOS降至正常，EOS比例为0%。总体治疗有效，病情好转。

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病例摘要（第四部分）

   专家点评：

   变应性支气管肺曲霉菌病（allergicbronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是烟曲霉致敏引起的变应性肺部疾病，多继发于哮喘，表现为哮喘和反复出现的肺部阴影，可伴中心性支气管扩张，研究显示ABPA在哮喘中所占比例为1%-3.5%[1]。ABPA临床表现缺乏特异性，多为咳嗽、咳痰、喘息，亦可出现低热、咯血、痰血、咳大量黄粘痰。ABPA发病机制尚不明确，目前认为是烟曲霉致敏引起的变应性肺部疾病。ABPA的病理学特征包括：(1) 支气管腔内粘液栓塞，EOS等炎症细胞浸润，可见夏科-莱登结晶；（2）富含EOS的非干酪性肉芽肿；(3)EOS性肺炎；(4)支气管扩张。有时病变肺组织中可见曲霉菌丝。2017年ABPA专家共识[2]中诊断标准如下：①相关疾病（至少符合1条）：哮喘；其他，如支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化等。②必需条件（2条均需符合）：血清烟曲霉特异性IgE（sIgE）水平升高（>0.35kUA/L）或烟曲霉皮试速发反应阳性；血清总 IgE水平升高（>1000U/mL）。③其他条件（至少符合2条）：外周血EOS>0.5×109/L（使用激素者可正常，以往的数据可作为诊断条件）；影像学与 ABPA 一致的肺部阴影（一过性病变包括实变、结节、牙膏征或指套征、游走性阴影等，持久性病变包括支气管扩张、胸膜肺纤维化等）；血清烟曲霉特异性IgG或沉淀素阳性。临床因各种条件所限并非所有患者均能达到全部诊断标准，许洋等[3]报道12例ABPA患者完全符合诊断标准的比例为50%。各国ABPA诊断标准亦稍有差异。因此，诊断ABPA应抓住其核心特征，即烟曲霉菌致敏所引起的支气管肺部变应性炎症，把握诊断标准有助于我们更深入理解和认识该疾病。

   ABPA临床表现多样且缺乏特异性，误诊率高。尽管该患者有哮喘病史，但发作性喘息症状并不明显，而以咳嗽，咳黄痰、间断痰血、低热，发热以下午和夜间为主，伴盗汗为主要表现，胸部CT示双肺支气管扩张，树芽征，符合支气管扩张症的临床表现，导致长期误诊为单纯支气管扩张症达5年，甚至因不除外肺结核给予诊断性抗结核治疗。但是，在仔细梳理患者临床资料可以发现一些提示ABPA的重要信息，比如哮喘病史，多次血常规提示EOS比例明显增高和胸部CT可见中心性支气管扩张，该患者入院后依据以上信息，初步考虑ABPA，完善相关检查后发现血清总IgE明显增高，典型的胸部CT表现，肺组织EOS大量浸润，痰和BALF培养烟曲霉菌，血清曲霉抗体阳性，虽缺乏血清烟曲霉特异性IgE水平升高或烟曲霉皮试速发反应阳性这条标准，但仍临床诊断为ABPA。该患者误诊的最大原因是临床表现不典型，虽然ABPA共识中提及患者可有低热，合并支气管扩张症时可出现咯血，但这两个症状在ABPA患者相对少见。国内康怡等报道32例ABPA患者出现发热、咯血的比例分别为28.1%和25.0%，临床医生对其作为ABPA的症状认识仍不足。另外，该患者虽然感染相关指标无异常，仍因咳大量黄痰而给予抗感染治疗，该治疗是否适当仍有待商榷。我国2017年ABPA专家共识中指出急性加重时可以咳大量黄脓痰，但如何区分咳大量黄脓痰是合并感染还是ABPA本病急性加重仍有待进一步研究。研究显示ABPA患者多误诊为支气管扩张症，肺部感染，肺结核，嗜酸性粒细胞性肺炎，肺癌等[4]，本病例与文献报道常见误诊疾病相似。目前小样本研究[5]和个案报道均提示奥马珠单抗可用于ABPA的治疗，可以减少口服激素用量，国外尚有报道使用IL-5受体单抗贝那利珠单抗治疗ABPA效果欠佳的患者，使用IL-4受体单抗度普利尤明显改善症状和肺功能，减少激素用量[6]。因缺乏大样本研究，我国2017年ABPA专家共识并不推荐奥马珠单抗等靶向治疗常规应用于ABPA治疗，口服激素和抗真菌治疗是ABPA常规治疗，但是对于疗效欠佳的患者靶向治疗仍不失为一种选择。

参考文献

1.AgarwalR, Chakrabarti A, Shah A, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis:review of literature and proposal of new diagnostic and classifificationcriteria[J]. Clin Exp Allergy，2013, 43(8):850-873．

2.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识[S].中华医学杂志2017, 97(34) ：2650 -2656.

3.许洋，刘凯雄，瞿介明. 基于 2017 版《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》的病例分析[J].上海交通大学学报（医学版）.2018,38(10):1191-1196.

4.张龙举，李竹，刘晓丽.变态反应性支气管肺曲菌病224例临床荟萃分析[J].中国全科医学2019, 22(23)：2889 -2884.

5.VoskampAL, Gillman A, Symons K, et al. Clinical efficacy and immunologic effects ofomalizumab in allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].J Allergy Clin ImmunolPract, 2015,3(2):192-199.

6.Mümmler C, Kemmerich B, Behr J, et al. Differential response to biologics ina patient with severe asthma and ABPA: a role for dupilumab[J]?Allergy Asthma Clin Immunol. 2020;16:55.