婴幼儿频繁发作性青紫（2022年第六期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2022 06

   本期坛主：苏州大学附属儿童医院 于兴梅 主治医师 孙惠泉 主任医师 郝创利 主任医师

   病例提供：苏州大学附属儿童医院 于兴梅 主治医师 孙惠泉 主任医师 郝创利 主任医师

病例摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患儿，男，2月18天，入院日期：2021-09-28

   主诉：4小时前突发青紫一次

   现病史：4小时前居家喂奶期间突然出现面色青紫，口唇发绀，双目凝视，四肢僵直，立予拍背，2-3分钟后稍缓解，面色苍白，呼吸微弱，立送医院予吸痰、拍背，20分钟后患儿面色转红，门诊予“吸入性肺炎”收入院。

   既往史：生后因“完全大动脉转位、房间隔缺损、呼吸衰竭”。于上海医院行“房间隔缺损（继发孔型）”，“动脉导管未闭结扎术”，“大动脉转位换位术”手术治疗住院48天，9天前有青紫一次，持续1分钟，拍背后缓解；有先天性喉软骨发育不良。

   个人史：患儿系其母第3胎第3产，36+6周因前置胎盘、胎盘植入剖宫产，出生体重3350g，单基因（羊水、父母血）异常。喂养史：生后混合喂养至今，100ml/次，2-3小时一次。

   家族史：父母非近亲婚配，母亲有鼻炎，10岁姐姐有鼻炎，其母第二胎28w剖宫产女婴，因呼吸衰竭、颅内出血、先天性心脏病放弃治疗而夭折，其余家族史无特殊。

   入院查体： T36.2 ℃，P142次/分， R40次/分， W 5.2kg，SPO2 98%（吸氧下），神志清，精神可，咽红，呼吸平稳，胸廓对称，无鸡胸及漏斗胸，未见吸气三凹征，双肺呼吸音粗，未及啰音，心律齐，心音有力，胸骨右缘可及II/6级收缩期杂音。腹软，未及包块，肝脾肋下未触及。无杵状指。

   患儿入院后仍有频繁发作性青紫，入院第四天突然再次发作面色青紫，呼之不应，指脉氧未测出，予吸痰、拍背、吸氧处理，见大量粘痰，面色缓解，5min后再次青紫，呼吸暂停，转ICU行机械通气治疗，期间仍有频繁发作的青紫，每天3-5次不等，无明显规律。

   讨论：患者目前的初步诊断是什么？需要行什么检查？

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病例摘要（第二部分）

   患者的初步诊断：1、青紫待查：窒息？痫性发作？阿斯综合征？；

             2、吸入性肺炎；

             3、先天性喉软骨发育不良；

             4、完全性大动脉转位术后；

             5、完全内脏转位

   入院完善相关检验检查：

   血、尿、粪常规未见异常；

   肝、肾功、电解质、心肌酶均正常；

   淋巴细胞亚群及体液免疫基本正常。

   痰病原学检查：呼吸道合胞病毒、腺病毒、博卡病毒、副流感病毒均阴性；痰MP/CP阴性

   痰培养：阴性

   胸部 X 线检查：显示右侧心尖部和主动脉弓，提示右位心，右侧胃积气，左侧肝脏提示内翻位。（图1）。

   胸部CT显示右位心，两肺炎症，没有支气管扩张的放射学证据。（图2）。

   脑电图：未见痫性波。

   心脏超声：镜像右位心，外院TGA+ASD+PDA术后改变

   腹部超声检查显示左侧肝脏和胆囊正常，右侧脾脏正常，提示内脏反转。

   心电图：显示右位心征，I导联P波倒置，电轴右偏，V 1-V 6导联QRS波群逐渐变小。

   治疗方案：入院后先后予加强呼吸道护理，抗感染治疗，并在严重青紫发作行机械通气后仍出现发作性青紫，联合心内科，耳鼻喉科、神经内科及呼吸科诊治，查找青紫原因。

   讨论：这个患者频繁的发作性青紫排除常见原因还要考虑哪些因素？机械通气后仍存在频繁的青紫发作的考虑什么原因?需要进行哪些检查进一步明确？

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病例摘要（第三部分）

   因机械通气下，仍有频发的青紫，进一步行支气管镜检查：

   结果：第一次气管镜检查：主气道重度软化，镜下见中等量白色粘稠分泌物（见图3-4）。考虑患儿因气管软化，导致反复青紫发生，经气管镜下的气道评估，予气管支架植入术治疗，术后患儿未再青紫发作。

    第二次气管镜：气管支架植入（见图5-6）

   患儿存在完全性内脏转位，新生儿期呼吸窘迫及家族史，考虑是否存在原发性纤毛不动综合征。进一步基因检测明确诊断。

   基因检测结果：抽取患儿2ml外周血进行呼吸panel的探针分析，测序平台是illumina，检测发现患儿存在多个基因突变：

   1、基因：DNAI1，染色体：Chr9:34485504，突变信息：
    NM_012144.4:exon4:c.248G>A(p.Arg83Lys)，gnomAD MAF：0.00005799。原发性纤毛运动障碍1型伴或不伴内脏转位；

   2、基因：DNAH11，染色体：Chr7:21687191，突变信息：
    NM_001277115.2:exon33:c.5714A>G(p.Asp1905Gly)；

   3、基因RSPH3，染色体：Chr6:158980870；突变信息：
    NM_031924.6:exon6:c.1189G>A(p.Ala397Thr)；

   4、基因DNAH1，染色体：Chr3:52388320；突变信息：
    NM_015512.5:exon57:c.9157G>A(p.Val3053Met)。

    治疗结果：患者行气管支架植入术后，患儿未再有青紫发作，1周后复查肺部炎症吸收（见图片7），好转出院。建议定期门诊随访。

   出院诊断：吸入性肺炎，重度气管软化，原发性纤毛不动综合征，先天性喉软骨发育不良。

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病例摘要（第四部分）

   总结和点评：

   该例2月龄患者既往有完全性内脏转位病史，并行手术治疗。患儿存在先天性喉软骨发育不良，在喂养康复期间突然出现的青紫，很容易考虑为窒息或吸入性肺炎，然而在经过常规处理后，仍然出现发作性青紫，且机械通气仍不能改善，排除喉软骨发育不良，进一步查找导致青紫发作的原因，在进一步检查及MDT排除中枢因素、心源性因素及癫痫发作等原因后，进一步行纤维支气管镜检查，发现患儿在主支气管下段、隆突上段存在重度软化。在经纤支镜进行气管支架植入后，患者未再有青紫的发生。回顾此病例，临床上有完全性内脏转位患者，出生有呼吸衰竭，有肺部感染等表现，需警惕原发性纤毛运动障碍（PrimaryCiliary Dyskinesia，PCD）的疾病。

   PCD是一种单基因遗传异质性疾病，由多个基因的各种不同突变引起同一临床表型，其发病率为1/10000～1/20000[1-2]。在1904 年首先由 Siewert描述鼻窦炎、支气管扩张和内脏反位的病例而被关注，后Kartagener在1933 年系统地描述了这三联征，而该病被命名为Kartagener 综合征（KS）。随着对这一疾病认识，纤毛运动障碍是其发病原因。1977 年，Eliasson等人首先为 KS 创造了“纤毛不动综合征”这一术语，以将不孕症与慢性鼻窦-肺感染进行分类[3]。正常的纤毛功能对于呼吸道宿主防御和精子的运动至关重要，并确保胚胎发生过程中正确的内脏转位。在 KS 中，DNAI1和DNAH5的基因突变导致纤毛运动受损，这容易导致复发性鼻窦炎、肺部感染、不孕症和内脏反位[4]。男性和女性受到同样的影响。

   PCD大多数情况下呈常染色体隐性遗传，但也有罕见报道常染色体显性遗传或X连锁遗传家系[5]。本病例中，患儿突变的四个基因均为PCD的突变基因分别在染色体3号，6号，7号，9号染色体上呈现杂合突变，但突变位点尚无报道，四个突变基因均为杂合子突变，尚在验证其与父母双方的基因遗传性形式。目前为止已在人类证实有超过40个与PCD相关的基因，70%的患者存在双等位突变[6]，常见的突变基因为：DNAI1 (9p13.3) 和DNAH5 (5p15.2)，分别编码轴突动力蛋白的中链和重链，其他基因的突变，编码参与轴突超微结构（DNAH11、DNAI2、TXNDC3、RSPH9、RSPH4A）或组装（KTU、CRRC50）的蛋白质。此两个突变基因约占PCD总体图片基因病例的40%（分别为DNAH5和DNAI1 的约 28% 和10% ）[4]。PCD具有较高的家族性特征，仅在一代和多个兄弟姐妹中出现。在本案例中，家族史提示其姐姐出生早产，因发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及先天性心脏病而夭折，也具有类似表现，并存在内脏反位而高度提示PCD的诊断。

   PCD 的一些临床特征可能与其他疾病重叠，例如囊性纤维化 (CF)、免疫缺陷、吸入肺炎、哮喘和反复出现的病毒性呼吸道感染等。但是，PCD 不是排除性诊断。最近，研究人员确定了PCD 的四个关键临床特征[7]：①全年、每天、有痰（湿）咳嗽；②全年、每天、非季节性鼻-鼻窦炎，通常在儿童出生后不久出现，并且在 6 个月大时几乎普遍存在；③大约80% 的 PCD 儿童有新生儿ARDS；④大约40-55% 的 PCD 患者有全内脏转位，伴或不伴先天性心脏缺陷。PCD的诊断依据典型临床表现，如果存在这些区别特征中的两个，则诊断PCD 的敏感性和特异性分别为 80% 和 72%。如果所有四个都存在，则敏感性和特异性分别为 21% 和 99%[7]。PCD 的临床症状各不相同，75～80%患者出现新生儿呼吸窘迫[8]，或后来诊断支气管扩张、慢性湿咳，对治疗无反应的非典型哮喘、慢性鼻窦炎和中耳炎、异位妊娠和女性不孕症或男性不育症[7]。支气管扩张的临床和影像学证据随着疾病的进展而发展，在学龄前儿童中可能很明显。在本案例中，支气管扩张尚未发展，但患儿的姐姐及患儿均出现新生儿ARDS，文献报道：新生儿期出现内脏反位、肺不张或需氧超过 2 天提示PCD 的敏感性为 87%（95% 置信区间：74-94），特异性为 96%[8]。此患儿诊断年龄较小，出生诊断为完全性内脏转位，存在室间隔缺损，房间隔缺损及动脉导管未闭，并行TGA+ASD+PDA手术治疗（住院48天）。后因吸入性肺炎入院，出现阵发性青紫，机械通气不能缓解，最终支气管镜诊断主支气管重度软化并行气管支架治疗。后随着基因检查报告，患儿存在PCD疾病基因突变进而明确诊断。检索文献，并未发现PCD合并重度气管软化病例，本病例重度气管软化这可能与出生时呼吸衰竭机械通气或与患儿完全性的内脏转位导致气道压迫引起气管塌陷相关。

   PCD的实验室筛查试验包括鼻呼出气一氧化氮水平测定和用于评估鼻上皮黏液纤毛功能的糖精试验。用于评估纤毛搏动频率和模式的高速视频显微镜，用于检测纤毛超微结构缺陷的透射电子显微镜，以及DNAI1和DNAH5突变的基因检测是实验室确诊试验。PCD的异常实验室检查结果包括鼻一氧化氮水平降低（正常值的 10%）、糖精清除时间延长（＞1 小时）、纤毛搏动频率降低（＜11Hz/秒）、纤毛超微结构缺失（动力蛋白臂）和突变的DNAI1和DNAH5基因。

   PCD作为一种遗传病，尚无明确的治疗方法。患者的治疗以对症为主，包括间歇性或持续性口服或静脉内给予抗生素以治疗呼吸道感染。支气管扩张和肺炎应使用吸入支气管扩张剂、粘液溶解剂、口服皮质类固醇和胸部物理疗法进行治疗。针对疾病本身容易发生呼吸道感染，建议接种流感和肺炎球菌疫苗以预防频繁感染[9]。总之，PCD是一种罕见的运动纤毛遗传性疾病，临床上如果出现新生儿ARDS慢性湿咳，内脏反位及慢性鼻-鼻窦炎，反复下呼吸道感染或支气管扩张时，要警惕此病的发生，适时行基因检测才能早期诊断并得到及时的治疗。

参考文献：

1. Brennan SK, Ferkol TW, Davis SD.Emerging Genotype-Phenotype Relationships in PrimaryCiliary Dyskinesia. Int J Mol Sci. 2021 Jul 31;22(15):8272. doi:10.3390/ijms22158272. PMID: 34361034; PMCID: PMC8348038.

2. Horani A, Ferkol TW. Advances inthe Genetics of Primary Ciliary Dyskinesia: Clinical Implications. Chest.2018 Sep;154(3):645-652. doi: 10.1016/j.chest.2018.05.007. Epub 2018 May 22.PMID: 29800551; PMCID: PMC6130327.

3. Eliasson R, Mossberg B, Camner P,Afzelius BA. The immotile-cilia syndrome. A congenital ciliary abnormality asan etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. N Engl JMed. 1977 Jul 7;297(1):1-6. doi: 10.1056/NEJM197707072970101. PMID: 301245.

4. Ziętkiewicz E, Nitka B, Voelkel K,et al. Population specificity of theDNAI1 gene mutation spectrum in primary ciliary dyskinesia (PCD). Respir Res.2010 Dec 8;11(1):174. doi: 10.1186/1465-9921-11-174. PMID: 21143860; PMCID：PMC3014902.

5. Paff T, Loges NT, Aprea I,et al.Mutations in PIH1D3 Cause X-Linked Primary Ciliary Dyskinesia with Outer andInner Dynein Arm Defects. Am J Hum Genet. 2017 Jan 5;100(1):160-168. doi:10.1016/j.ajhg.2016.11.019. Epub 2016 Dec 29. PMID: 28041644; PMCID：PMC5223094.

6. Horani A, Ferkol TW. Advances inthe Genetics of Primary Ciliary Dyskinesia: Clinical Implications. Chest.2018 Sep;154(3):645-652. doi: 10.1016/j.chest.2018.05.007. Epub 2018 May 22.PMID: 29800551; PMCID: PMC6130327.

7. Leigh MW, Ferkol TW, Davis SD,et al.Clinical Features and Associated Likelihood of Primary Ciliary Dyskinesia inChildren and Adolescents. Ann Am Thorac Soc. 2016 Aug;13(8):1305-13. doi:10.1513/AnnalsATS.201511-748OC. PMID: 27070726; PMCID: PMC5021075.

8. Mullowney T, Manson D, Kim R,et al.Primary ciliary dyskinesia and neonatal respiratory distress. Pediatrics. 2014Dec;134(6):1160-6. doi: 10.1542/peds.2014-0808. PMID: 25422025; PMCID：PMC4243067.

9. Ibrahim R, Daood H. Kartagenersyndrome: A case report. Can J Respir Ther. 2021 Apr 21;57:44-48. doi:10.29390/cjrt-2020-064. PMID: 33912655; PMCID: PMC8059757.