一例反复咳嗽发热老年女性的诊治（2022年第五期，第四部分更新，最新）

wjh

   病例编号：2022.05

   本期坛主：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科  

         吴超杰 医师 俞飞超 医师 陶媛 研究生 吉宁飞 主任医师、副教授 黄茂主任医师、教授

   病例提供：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科
         吴超杰 医师 吉宁飞 主任医师、副教授 黄茂 主任医师、教授

病例摘要（第一部分）

   基本资料

   一般情况：患者女性，61岁，于2019年9月7日收治江苏省人民医院呼吸与危重症医学科。

   主诉：咳嗽气喘伴间断发热2年余，加重1月

   现病史：患者2017年9月感冒后出现咳嗽气喘，干咳为主，下午尤为明显，伴发热，热峰38℃，至当地社区医院就诊，胸片提示支气管炎，予止咳处理（具体不详）后症状好转。后患者多次因发热伴干咳气促就诊，予抗感染治疗后体温可降至正常，但病情时有反复。后患者因持续午后低热于2018-11-26入住我院呼吸科二院病区，2018-11-27查胸部CT示两肺弥漫磨玻璃影、斑片影，考虑感染伴间质性改变。两肺数枚小结节。两肺数枚肺大泡。纵隔多发稍肿大淋巴结，心包少量积液；主动脉硬化。予“莫西沙星+磺苄西林”抗感染治疗后好转出院。出院后患者病情时有反复，仍有干咳气喘，2019-4-22复查胸部CT肺部病灶较前相仿。患者1月前间断发热较前频繁，多于晚间19-20时起热，体温波动在38-38.5℃，晨起可自行退热，无畏寒寒战，偶有盗汗，平卧时有咳嗽加重。2019-08-17胸部CT示：两肺多发磨玻璃密度影及散在小圆形透亮影，血液系统疾病肺部浸润？感染？淋巴细胞间质性肺炎？较前相仿。患者现为进一步诊治入我科，病程中患者无恶心呕吐，无腹痛腹泻，饮食睡眠尚可，二便如常。近1年体重下降10kg。

   既往史：①“高血压”6年，不规律服用降压药，自诉血压控制可。②“2型糖尿病”2年余，予格列齐特治疗，自诉血糖控制可。③2011-11-15因“下颌骨骨髓炎”行“下颌骨部分切除术”，术后病理示死骨及纤维结缔组织增生伴急慢性炎细胞浸润；④2012-06-05因“双膝疼痛”行“左股骨下段骨破坏切开活检术”，病理（左股骨远端）送检碎骨组织一堆，大小合计4*2*1cm，镜下见骨小梁之间的纤维结缔组织增生，慢性炎细胞浸润，伴灶性区泡沫细胞反应。⑤2019-01-09我院血液科门诊诊断 “原发性血小板增多症”，未治疗。否认“肝炎、结核”等传染病史，否认“冠心病”等其他慢性病病史，否认输血史，否认食物及药物过敏史。预防接种随社会。

   个人史：退休前为化工厂工人，有毒物及化学性物质接触史，无吸烟饮酒吸毒史。

   婚育史和家族史：其母糖尿病病史，余无特殊。

   查体：T36.8℃，P 64次/分，R 18次/分，BP 144/50mmHg；神志清，精神可，全身皮肤无黄染、皮疹，听诊两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。双下肢轻度凹陷性水肿。心、腹、神经系统等查体无异常。

    讨论：入院后下一步检查？

wjh

病例摘要（第二部分）

   入院后相关检查结果：

   1.实验室检查

   ①血常规（2019-09-09）：白细胞 9.53*10^9/L↑，中性粒细胞计数 6.56*10^9/L↑，血小板421*10^9/L↑；

   ②心肌标志物（2019-09-09）：血清肌钙蛋白I弱阳性↑，BNP 1482.00pg/mL↑；

   ③凝血五项（2019-09-09）：纤维蛋白原6.95g/L↑，D-二聚体0.61mg/L↑；

   ④肿瘤标志物6项（2019-09-09）：CYFRA21-1 3.58ng/mL↑，NSE 20.58ng/mL↑；

   ⑤结核感染T细胞检测（2019-09-10）：(T)-(N)61.31pg/mL↑，(P)-(N)382.17pg/mL，结核感染T细胞检测阳性；

   ⑥风湿三项（2019-09-09）：RF <9.5IU/mL，CRP 32.1mg/L↑，ASO <49.4IU/mL；

   ⑦免疫五项（2019-09-09）：IgG 16.10g/L↑，IgA 3.49g/L，IgM 2.380g/L↑，补体C3 1.26g/L，补体C4 0.277g/L；

   ⑧抗核抗体滴度及ENA17项（2019-09-10）：抗核抗体滴度1:100 斑点型，ENA17项阴性；

   ⑨EBVDNA定量（2019-09-16）：2.28E+3拷贝/mL↑（正常范围：<5.00E+2）；

   ⑩甲状腺功能五项（2019-09-18）：T3 1.00nmol/L↓，FT3 2.85pmol/L↓；

   ⑪T细胞亚群（2019-09-18）：淋巴细胞比例16.1%↓，CD3(总T淋巴细胞) 74.7%，CD3+CD4+(辅助T细胞)44.3%↑，CD3+CD8+(抑制性/细胞毒T细胞)28.8%，CD3-CD16+CD56+(自然杀伤细胞)11.3%，CD19(B细胞)13.3%；

   ⑫G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原、呼吸道病原体谱、尿肺炎链球菌抗原、PCT、生化、输血前八项、糖化血红蛋白、ANCA、血清总IgE、CMV、肺癌抗体七项、抗CCP抗体未见明显异常。

   ⑬血气分析（未吸氧）：pH 7.37，PaO2 78mmHg，PaCO237mmHg，HCO3- 25.3mmol/L。

   2.胸部CT（2019-09-09）：两肺多发磨玻璃密度影及散在小圆形透亮影，过敏性肺泡炎？感染？淋巴间质性肺炎？血液系统疾病肺部浸润？较前2019.8.17局部透亮度稍增高。右肺中下叶及左肺下叶数枚实性结节，较前大致相仿，随诊复查。两肺叶间裂及侧胸膜肥厚。升主动脉周围环形稍低密度影，上腔静脉起始处管腔狭窄，周围稍低密度影，结合心超。心包少量积液，较前相仿。左肾囊肿。副脾。

   3.心电图（2019-09-09）：1.异位心律；2.加速性交界性心律；3.部分导联ST-T改变(STⅡ、Ⅲ、avF压低≥0.05mv，TⅡ、Ⅲ、avF、V2-V6倒置、双向)；4.V1呈Qr型，请结合临床。

   4.动态心电图（2019-09-13）：1.窦性心律；2.偶发室早；3.偶发房早；4.加速性交界性心律伴不完全性房室干扰脱节；5.加速性交界性逸搏及加速性交界性逸搏心律伴不完全性房室干扰脱节，房性逸搏心律；6.持续性ST压低伴间歇性T波低平、双向、倒置；7.左房异常；8.QT间期延长，U波增高，建议血钾测定排除低钾血症。

                        

   讨论：总结该病例特点？患者目前初步诊断是什么？如何鉴别诊断？进一步检查？

wjh

病例摘要（第三部分）

   病例特点：

   ①老年女性，慢性病程；

   ②表现为反复咳嗽气喘伴间断发热；

   ③有下颌骨骨髓炎及股骨破坏病史，有化学物质接触史；

   ④炎症指标稍升高、病原学检查基本正常；

   ⑤CT示：双肺广泛分布磨玻璃影及散在小圆形透亮影；升主动脉周围环形稍低密度影；

   ⑥抗感染治疗疗效欠佳，症状易反复。

   初步诊断：

   1.两肺病灶性质待查：（1）肺部感染？（2）过敏性肺炎？（3）血管炎？（4）肺泡蛋白沉积症？（5）淋巴瘤？（6）肺尘埃沉着病？（7）结缔组织病相关性肺病（8）.....?

   2.心脏肿物：（1）心脏肿瘤？（2）淋巴瘤？（3）其他？

   3.高血压（1级，很高危）

   4.心包积液

   5.2型糖尿病

   6.下颌骨部分切除术后

   7.左股骨下段骨破坏切开活检术后

   8.原发性血小板增多症

   鉴别诊断：

   （1）肺部感染？患者慢性病程，反复抗感染治疗疗效欠佳，病情时有反复，病原学检查阴性，可能性小。

   （2）过敏性肺炎？患者有化学物质接触史，但血清总IgE正常，且既往无过敏史，也无过敏性疾病家族史，可能性小。

   （3）血管炎？血管炎患者常表现为痰中带血、尿隐血阳性，ANCA阳性。该患者无明显临床症状，ANCA阴性，可能性小。

   （4）肺泡蛋白沉积症？CT表现分为肺泡和间质病变两大类，肺泡病变表现为实变影与磨玻璃影，典型的可见“铺路石征”；间质异常主要为小叶间隔增厚及线、网状影，而该患者CT表现为弥漫性磨玻璃影，不符合肺泡蛋白沉积症。

   （5）淋巴瘤？影像学缺乏特异性。一般表现为4 种类型:①结节肿块型:最常见，多为单发病灶，多位于肺野内带或胸膜下，肿块呈类圆形，且边界模糊，密度较低，病灶内可见支气管充气征，部分病灶内可见空洞和气液平，病灶明显强化。②肺炎肺泡型:为沿肺叶、肺段分布的模糊影，可见支气管充气征，偶见空洞。③粟粒型:直径小于1cm 的多发小结节，边界毛糙，无支气管充气征。④间质型:在NHL 中多见，表现为弥散的细或粗糙网状结构或网状小结节或磨玻璃样改变。该患者需进一步完善血液系统检查协助诊断。

   （6）肺尘埃沉着病？早期无临床表现，也可出现咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难及咯血等症状。典型矽肺的X线表现是首先在两上肺野出现圆形小阴影。两侧基本对称，以外侧更为明显。但肺尖不受累及。随病情的发展，除两上肺野外，中、下肺野也出现圆形小阴影，肺内小阴影增多、变大，密集度增高。严重的病例，两肺密集阴影，恰似漫天风雪（暴雪状）。随小阴影的增多，肺纹理发生变形、中断，直至不能辨认。可因矽结节中心坏死后发生矽结节钙化，并常伴有肺门淋巴结蛋壳样钙化。该患者影像学表现不符合矽肺表现。

   （7）结缔组织病相关性肺病？患者常合并结缔组织病，抗核抗体滴度及ENA抗体往往阳性。该患者入院前抗核抗体滴度1:320，SSA、SSB抗体弱阳性，入院后复查抗核抗体滴度1:100，ENA抗体阴性，不能完全排除，可行唇腺活检等协助诊断。

   进一步检查：

   1.冠脉双源CT（2019-09-16）：1.RCA远段狭窄，考虑周围软组织受压所致。冠脉粥样硬化。心包少量积液。2.右房周围软组织密度影，右房及上腔静脉受压，主动脉壁厚，请结合临床。

   2.心超（2019-09-18）：左室舒张功能减退，主动脉瓣钙化伴轻度关闭不全，轻度二尖瓣关闭不全，右心房及上腔静脉处增厚，建议行心脏磁共振，明确诊断。

   3.心脏MRI（2019-09-20）：右心房各壁不均匀增厚，上腔静脉近心端受累，管腔狭窄，考虑系统性疾病累及心包及心包脂肪，请结合临床，建议PET-CT进一步检查。心包积液。

   4.PET-CT（2019-09-20）：1.双肺弥漫性淡磨玻璃密度改变，FDG代谢增高，双肺坠积部位为著；右心室亦可见轻度显影，右心房增大，心房壁显影，心房上方层面大血管根部FDG代谢增高；左侧肩胛岗部位局部骨质不连续，FDG代谢增高；双侧股骨、胫骨、双侧跟骨、左侧5个趾骨、双侧小腿肌肉、双侧足部软组织弥漫性放射性摄取增高。2.右肺上叶尖段纵隔旁一混杂磨玻璃密度影，FDG代谢增高，与2019-04-22胸部CT片比较，无明显改变，考虑浸润性肺腺癌可能大，建议密切随诊观察，必要时明确病理。3.胃贲门部位FDG代谢增高，胃壁稍显增厚，建议：胃镜检查。4.颅骨增厚，板障密度增高，放射性摄取未见明显增高。双侧多发肋骨、左侧髂骨、左侧股骨上段可见多发局限性密度增高，放射性摄取未见异常增高。5.左肾囊肿；副脾。

   5.胫腓骨MR（2019-09-25）：双胫腓骨在位，两侧胫腓骨T1信号减低，内见多发小片状短T1长T2信号影，增强可见轻度强化。周围软组织稍肿胀。两侧胫腓骨异常信号影，性质待定，建议CT进一步检查。

   6.唇腺活检病理（2019-09-16）：小涎腺组织，间质少许淋巴细胞浸润。

            
            

   入院后诊治：

   1.入院后予哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗，患者仍反复发热，2019-09-15加用米诺环素抗感染治疗，患者体温逐渐下降。

   2.风湿科会诊：患者门诊抗核抗体滴度1:320，SSA、SSB抗体弱阳性，提示干燥综合征可能，但唇腺活检病理未达到干燥综合征诊断标准。且复查抗核抗体滴度1:100，再结合患者病史及影像学检查，结缔组织病相关性肺病依据不足。

   3.感染科会诊：EB病毒拷贝数稍有升高，但EB病毒引起的病毒性肺炎可能性小。

        讨论：下一步诊疗思路？

wjh

病例摘要（第四部分）

   回顾病史：

   1.心电图变化

   ①心电图（2011-11-10）：1.窦性心律；2.正常范围心电图；

   ②心电图（2018-07-16）：1.窦性心律；2.正常范围心电图；

   ③心电图（2018-11-26)：1.窦性心律不齐；2.加速性交界性心律；

   ④心电图（2019-09-09)：1.异位心律；2.加速性交界性心律；3.部分导联ST-T改变(STⅡ、Ⅲ、avF压低≥0.05mv，TⅡ、Ⅲ、avF、V2-V6倒置、双向)；4.V1呈Qr型；

   2.骨骼系统检查

   （1）下颌骨活检病理（2011-11-21）：送检组织大小直径0.8cm，纤维结缔组织中见小圆细胞浸润，淋巴造血系统肿瘤不能除外，纤维结缔组织中多量慢性炎细胞及浆细胞浸润伴肉芽组织增生，死骨及纤维结缔组织伴急慢性炎细胞浸润，结合临床，符合骨髓炎改变，并见淋巴结2枚示慢性炎。

   （2）骨ECT（2012-05-04）：全身骨骼显影清晰，放射性分布不均匀，下颌骨、颅骨、胸椎12、5、腰椎 4、四肢骨、可见多处异常放射性浓聚影。全身骨显像示全身多发性骨病变，符合骨髓瘤改变。

   （3）股骨活检病理（2012-05-28）：送检少量骨组织，骨小梁间见黄髓脂肪成分及少量淋巴、浆细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞浸润，纤维组织增生，部分骨小梁间完全由增生的纤维母细胞充填，未见明确肿瘤细胞。请结合临床。

   3.血液系统检查

   ①骨髓细胞涂片（2012-05-14）：粒系、红系、巨核系增生明显活跃，血小板散在小簇可见。

   ②染色体分析（2012-05-23）：46，XX[20]。

   ③外周血涂片分析（2018-12-06）：白细胞总数增高，分类分叶核、淋巴细胞比例正常，粒细胞有颗粒减少现象。成熟红细胞大致正常。血小板成簇易见。

   ④细胞化学检查（2018-12-07）：NAP：患者阳性率为33%，积分45。对照阳性率91%，积分301。

   ⑤分子学检测（2018-12-13）：JAK2 V617F突变、JAK2 exon12 突变、MPL W515L/K突变、CALR突变均阴性。

   ⑥骨髓病理（2019-01-09）：镜下所见：骨髓增生明显活跃（80%），粒红细胞比大致正常，粒系以中性中幼粒细胞及以下阶段为主。红系增生明显活跃，以中晚幼红为主，巨核细胞0-30/骨小梁间，以分叶核巨核细胞为主。诊断：原发性血小板增多症。

   ⑦骨髓细胞涂片（2019-01-14）：粒系、红系、巨核系增生活跃，血小板成簇可见。

   查阅国内外文献后怀疑Erdheim-Chester病（ECD），后经包括病理科在内的全院大会诊，结合患者病史、症状及辅助检查及病理，考虑诊断ECD。

   该病例最终诊断：

   1.Erdheim-Chester病（累及骨、肺、心脏、胃、肌肉）

   2.高血压（1级，很高危）

   3.心包积液

   4.2型糖尿病

   5.下颌骨部分切除术后

   6.左股骨下段骨破坏切开活检术后

   7.原发性血小板增多症

   治疗：

   ①经查阅国内外文献及最新的诊疗指南，并与患者及患者家属沟通，告知聚乙二醇干扰素α-2A的不良反应后，于2019-09-26予聚乙二醇干扰素α-2A 180ug 皮下注射，并建议患者出院后每周予180ug 皮下注射。

   ②患者注射聚乙二醇干扰素α-2A 后出现一过性发热，余无明显不良反应。

   随访：

   ①患者出院后每周皮下注射聚乙二醇干扰素α-2A 180ug。

   ②经治疗后，患者咳嗽气喘症状较前好转，体温恢复正常，体重较前上升。

   不足：

   ①未进行CD68、CD163、CD1a及S-100的免疫组化检测

   ②未进行全基因检测

   总结与点评

   Erdheim-Chester病概述

   Erdheim-Chester Disease（ECD）最早在1930年由Chester等人【1】报道，是一种罕见的非朗格汉斯组织细胞增生症，旧称“脂质肉芽肿”。常常累及骨、肺、心脏、皮肤、眼眶、肾脏、中枢神经系统等多个器官和系统。通常以骨痛及长骨对称性骨质硬化为主要特征，且常累及多个骨外器官。

   2016年《WHO淋巴造血系统肿瘤分类》中将组织细胞病变分为组织细胞肉瘤、朗格汉斯细胞组织细胞肉瘤、指突状树突细胞肉瘤、滤泡树突细胞肉瘤、未定类的树突细胞肿瘤、纤维母细胞性网状细胞肿瘤、播散性幼年性黄色肉芽肿和ECD【2】。

   ECD流行病学及病因学

   ECD的总体发病率不详，至今全世界约有1000例ECD报道。中老年发病多见，中位发病年龄为55～60岁，儿童病例罕见。男女发病率无明显差异。目前ECD的发病机制尚不清楚，可能与单核细胞的异常活化【3-5】有关。

   ECD临床表现【9】

   ECD 病变可累及全身各系统，因此其临床表现因受累部位不同而表现各异。一般症状包括发热、乏力、盗汗、体重下降等。其余受累系统主要包括：

   1.骨骼系统：绝大多数 ECD 患者在诊断时即有骨骼受累，以下肢骨最为常见，但仅50％患者有骨痛表现。

   2.心血管系统：多数患者并无明显临床表现，但如心包受累可致胸闷甚至心包压塞等表现；病变累及冠状动脉则可造成心肌缺血样表现；

   3.呼吸系统：呼吸系统受累多数患者无症状，少数患者有干咳、呼吸困难等表现。

   4.中枢神经系统：可表现为尿崩症、小脑综合征、眼眶病变和硬脑膜外肿块【6-7】

   5.眶后病变

   6.腹膜后空间/肾脏受累

   7.皮肤受累：最为常见的为黄瘤样改变【8】。

   ECD辅助检查【9】

   实验室检查不具特异性，可有炎性指标以及血小板和纤维蛋白原升高。

   影像学检查：

   ①骨骼系统：双侧长骨对称性骨质硬化或放射性摄取率增加【8】。容易与骨髓瘤、骨髓炎等疾病混淆；

   ②心血管系统：心电图可有短PR、传导阻滞、病理性Q波、ST-T异常等非特异性改变；心脏MRI、冠脉CTA和心脏超声可呈现心包增厚、心肌浸润、右心房占位、瓣膜反流、冠脉狭窄等改变；主动脉CTA可呈现较为典型的“主动脉套（coated aorta）”，通常表现为血管周、主动脉旁浸润等。易与心脏肿瘤、淋巴瘤等疾病混淆；

   ③呼吸系统：胸部CT可表现为小叶间隔增厚、实变、小囊性变、间质改变、胸膜增厚等。临床上容易与间质性肺病以及癌性淋巴管炎混淆；

   ④中枢神经系统：CT或MRI上可呈现垂体柄结节、脑实质占位性病变，脊髓病变；

   ⑤眶后病变：CT或MRI可发现眶后肿物；

   ⑥腹膜后空间/肾脏受累：腹部CT可见较为典型的“毛状肾（hairy kidney）”表现

   ECD诊断【9】

   ECD 的诊断需要结合典型的临床表现、影像学特征和病理学特征。病理诊断是金标准。病理中发现组织中存在片状泡沫状组织细胞，伴有炎性细胞和多核巨细胞（Touton细胞）浸润以及纤维组织混合其中或包绕在外。组织细胞表达 CD68 和 CD163，S100 部分患者可以阳性，但不表达CD1a或CD207；电镜无Birbeck颗粒。50％～100％的ECD患者存在 BRAFV600E基因突变。

   ECD鉴别诊断【9，10】

   1.朗格汉斯组织细胞增生症（LCH） LCH最常见的临床表现为尿崩、骨骼和肺的受累，与ECD患者不同，LCH的骨骼受累主要为溶骨性病变，而ECD患者骨骼受累主要为硬化性骨病。ECD的免疫表型CD68、CD163阳性，CD1a和S-100阴性，而LCH的CD68、CD1a及S-100阳性。ECD患者约54%-100%存在BRAFV600E突变，而LCH患者中仅有38%-68%存在BRAFV600E突变。

   2.Rosai-Dorfman病（RDD） 与ECD病理上并无绝对的鉴别诊断标准，RDD的组织细胞胞质内可见淋巴细胞等细胞的细胞碎片，免疫组化CD68、CD163、S-100蛋白阳性，但CD1a阴性。目前尚未发现RDD患者存在BRAFV600E突变。

   ECD治疗【9，11】

   存在BRAFV600E突变患者可以首选BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib）治疗。而BRAF野生型患者可首选大剂量干扰素治疗（600～900MIU，3次/周），或聚乙二醇干扰素2α：135～200μg/周。

   对于难治复发ECD患者的其他治疗选择包括重组IL-1抑制剂阿那白滞素、克拉屈滨、阿糖胞苷、西罗莫司等。因发现ECD是一种MAPK信号通路激活为特征的克隆性血液系统肿瘤，国外已有研究使用MEK抑制剂治疗该病，然而国内尚无此药。

参考文献

1.Virchows Arch APathol Anat，1930，279，561-602.

2.Lyon LARCPress，2016:465-481.

3.CurrentRheumatology Reports，2014，16(4):412.

4.CritRev Oncol Hematol，2015，95(1):1-11.

5.AmJ Med Sci，2009，337(4):302-304.

6.JNeurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Jan；66(1): 72–75.

7.JEndocr Soc. 2019 Apr 15； 3(Suppl 1): MON-511.

8.AnnDermatol，2010，22(4) 439-443.

9.Erdheim-Chester病诊疗指南（2019版）

10.Blood，2016，127(22):2672-2681.

11.MayoClin Proc. 2014；89(7):985-996