哮喘生物药物“靶向”治疗研究进展

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王长征

重庆，第三军医大学新桥医院呼吸内科 400037

   哮喘是有许多炎症细胞、前炎症细胞因子等参与形成的慢性气道炎症性疾患。针对炎症细胞和细胞因子的靶向治疗是近10余年的研究热点。目前已有一些生物靶向药物进入临床研究或被批准用于临床治疗应用，现介绍如下。

   1、抗IgE治疗 奥马珠单抗(Omalizumab)是第一个被批准用于临床哮喘治疗的生物靶向治疗药物。它是一种人源化的抗IgE单克隆抗体，能特异性地阻断IgE与肥大细胞等炎症细胞的结合，从而阻断其介导的后续炎症反应。1999年Milgrom等[1]在新英格兰医学杂志发表了抗IgE单抗治疗哮喘的II期临床研究的结果。该研究有317例中重度哮喘患者被纳入试验。结果显示，治疗组与对照组比较，主要终点指标哮喘症状评分有显著改善。此外，次要终点ICS和口服激素剂量以及哮喘加重率也有显著改善。以后，又有一系列III期临床研究结果发表，都证实了抗IgE单抗治疗可以减少哮喘加重，并减少ICS剂量，改善症状，并且有较好的治疗安全性。对目前临床应用影响最大的是“INNOVATE”研究[2]，该研究主要目的是评价在ICS联合LABA治疗基础上，奥马珠单抗是否具有相加的治疗作用。试验对象是经GINA第4步治疗，即大剂量ICS联合LABA仍达不到临床控制的哮喘患者。结果显示，奥马珠单抗治疗达到预期目标，主要终点哮喘加重减少26%，严重哮喘加重减少50%。治疗组与对照组比较，次要终点FEV1和AQLQ也有显著差异。但其改善程度尚不理想。FEV1的改善绝对值平均不到100ml，平均AQLQ的改善仅0.45，具有临床意义的改善应> 0.5。基于以上的临床研究，2006GINA推荐抗IgE作为阶梯治疗的第5步治疗，即经大剂量ICS联合LABA等药物仍不能控制的过敏性哮喘，可以在第4步治疗基础上加用抗IgE治疗。

   2、抗IL-5单抗 在2003年和2007年分别有2项抗IL-5单抗治疗哮喘的报道[3,4]。前者的病例数非常少，仅26例。为探索性的先导研究。2007年Flood-Page等的研究有362例尽管使用ICS治疗仍有持续症状的患者入选试验。两项研究结果相似，尽管治疗后体内外周血或诱导痰的嗜酸细胞数量显著降低，但临床终点指标，肺功能、症状评分、缓解用药数量、生命质量和哮喘加重等都没有显著改善。研究结果令人大为失望。但Flood-Page等的研究仅约10％的患者做了嗜酸细胞数量的检测，而且其中诱导痰嗜酸细胞>3%的患者仅占一半。所以，嗜酸细胞与哮喘治疗的关系仍需要深入的研究。

   2009年在英格兰医学杂志上同时发表了2篇有关美泊珠单抗（Mepolizumab）治疗的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果[5.6]。两组患者的共同特征是，尽管使用了大剂量ICS甚至口服激素治疗仍有明显临床症状和诱导痰中的嗜酸细胞增多。主要终点指标为急性加重率。两项研究的结果都证明了，美泊珠单抗治疗可以显著减少这类难治性哮喘患者的急性加重，同时减少患者体内的嗜酸细胞数。还可以使激素依赖患者的口服激素剂量显著减少，部分患者甚至可以停用口服激素。但是试验中的次要终点指标如肺功能、生活质量评分、气道反应性（PC20值）均无显著改善，这与过去的研究结果完全相同。该试验的“亮点”在于，证明了美泊珠单抗对伴有嗜酸性细胞增多的难治性哮喘可以显著减少哮喘加重。

   3、抗IL-4治疗 IL-4是TH2的代表性细胞因子，在IgE的生成、气道嗜酸性细胞炎症和气道高反应性中都起有重要作用。Borish等[7]研究了可溶性人重组IL-4受体 (sIL-4R)治疗哮喘的有效性。sIL-4R可特异性地与IL-4R的a亚基结合，从而阻断IL-4的生物学作用。该试验仅25例患者入选研究。治疗组采用1500mg和500mg两种剂量，一次性吸入给药的方法。结果显示，仅1500mg治疗组与安慰剂比较，在FEV1、哮喘症状评分、缓解用药等指标有统计学的显著差异。但PEF和多种炎症标志物，如ECP、IgE和ICAM-1等均无显著差异。初步的研究显示，抗IL-4的治疗并没有取得理想的结果，虽然FEV1等终点指标在两组间有显著差异。但实际上，治疗组的终点指标在治疗结束时与基线比较均无显著改善，只是对照组较基线显著减低才导致两组比较有显著差异。

   新近，Corren等[8] 报道了IL-4R-α拮抗剂AMG317的治疗作用，对象是294例中重度哮喘。AMG317是一种人源化的单克隆抗体，可以特异性地与IL-4R-α结合，从而阻断IL-4和IL-13的作用。治疗方法为皮下注射，每周一次，疗程12周。主要终点为哮喘控制问卷（ACQ），次要终点为FEV1、PEF和哮喘生活质量评分(AQLQ)等。结果显示主要和次要终点都是阴性结果，治疗组与安慰剂组没有显著差异。亚组分析显示，哮喘加重有减少的趋势，但例数太少，无统计学检验的意义。此外，AGM317治疗还可以减少血清总IgE水平，但与临床指标无相关性。

   4、抗TNF-α单抗 2005年和2006年Howarth[9]和Berry等[10]分别报道了难治性哮喘患者肺内和外周血中TNF-a水平显著高于健康人对照和轻度哮喘患者，并给予TNF-a阻断剂依那西普（Etanercept）治疗。结果显示，依那西普治疗可改善患者的气道反应性、FEV1和生活质量等。但Howarth等的研究为开放性，非对照的研究。Berry等的研究样本数又非常少，治疗组患者仅10例。所以，研究结论的说服力均不强。近年，Wenzel等[11]用另一种TNF-α拮抗剂，戈利木单抗(golimumab)进一步研究了治疗哮喘的有效性和安全性。试验采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，共309例难治性哮喘患者入选。但遗憾的是试验没达到预期目标，主要终点指标肺功能和急性加重率与安慰剂比较均无显著差异。但亚组分析显示对三种表型的哮喘患者可以减少急性加重，这三种表型是12岁以后发病，合并鼻窦炎和气流受限可逆性>12%。这些研究结果提示戈利木单抗仅仅有可能对部分特定表型的“难治性”哮喘治疗有效，以上亚组的分析还不能作为抗TNF-α单抗治疗有效的充分证据。 同时，TNF-a阻断剂的安全性值得高度重视。在类风湿病中的资料显示，TNF-a阻断剂治疗后严重感染、肿瘤发生率有增加的趋势。TNF-a阻断剂已被美国FDA提出“黑框”警示。在Wenzel等的研究中，治疗组的严重感染和肿瘤发生率都较安慰剂组高。TNF-a阻断剂的安全性问题将成为限制其在哮喘治疗中应用的重要障碍。

   5、抗IL-2R-α单抗 Th2细胞活化在哮喘气道炎症的发生中起关键作用，阻断T细胞活化有可能抑制哮喘气道炎症的发生发展。达克珠单抗(Daclizumab)是一种人源化的单抗，已被美国FDA批准用于肾移植术后的抗排斥反应。Busse等[12]采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的方法，研究了达克珠单抗治疗中重度哮喘的有效性。治疗期第一阶段患者合并使用的ICS剂量保存稳定；第二阶段开始ICS减量。 在第一阶段，达克珠单抗治疗组的FEV1改善仅较对照组高约3%，但达到统计学的差异。此外哮喘症状和缓解用药的使用也有改善。但在ICS减量阶段，在各项终点指标均无显著差异。

   以上研究显示，针对过去认为在哮喘发病中起关键作用的细胞因子的“靶向”治疗，大多没有取得理想的临床疗效，不能替代目前的治疗药物。这些都说明，哮喘是一个发病机制非常复杂，有众多因素参与的炎症网络。如果仅针对其中个别途径的阻断治疗，往往难以完全阻断哮喘气道炎症的发生途径，获得较好的临床疗效。但靶向治疗也表现出对一些特定表型的难治性哮喘有一定疗效，如抗IgE和抗IL-5单抗。所以，哮喘炎症表型与靶向治疗的关系应该是今后改善靶向治疗有效性的重要研究方面。

参考文献

1、Milgrom H, Fick, RB, Su JQ, et al. Treatment of Allergic Asthmawith Monoclonal Anti-IgE Antibody.N Engl J Med. 1999; 341:1966-1973

2、Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizumab asadd-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequatelycontrolled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment):INNOVATE. .Allergy. 2005 ;60:309-16

3、Johan C. Kips, Brian J. O'Connor, et al.Effect of SCH55700, aHumanized Anti-Human Interleukin-5 Antibody, in Severe Persistent Asthma: APilot Study. Am J Respir Crit Care Med,2003 ;167:1655-1659

4、Patrick Flood-Page, Cheri Swenson, Isidore Faiferman, et al onbehalf of the International Mepolizumab Study Group.A Study to Evaluate Safetyand Efficacy of Mepolizumab in Patients with Moderate Persistent Asthma. Am JRespir Crit Care Med,2007;176:1062-1071

5、Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, et al. Mepolizumab forprednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia.N Engl J Med. 2009;360(10):985-93.

6、Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbationsof refractory eosinophilic asthma.N Engl J Med. 2009;360(10):973-84

7、Borish, LC, Nelson, HS, Lanz, MJ, et al Interleukin-4 receptor inmoderate atopic asthma: a phase I/II randomized, placebo-controlled trial. Am JRespir Crit Care Med, 1999;160:1816-23

8、Corren J,Busse W,Meltzer EO, et al. A Randomized,Controlled, Phase 2 Study of AMG 317, an IL-4R Antagonist, in Patientswith Asthma.Am J Respir Crit Care Med，2010; 181:788-796

9、P H Howarth , K S Babu , H S Arshad,et al.Tumournecrosis factor (TNFα) as a novel therapeutic target in symptomaticcorticosteroid dependent asthma. Thorax 2005;60:1012-1018

10、Berry MA, HargadonB, Shelley M, et al. Evidence of a Role of TumorNecrosis Factor α in Refractory Asthma. N Engl J Med. 2006;354:697-708.

11、Wenzel SE, Barnes PJ, Bleecker ER et al. A randomized, double-blind,placebo-controlled study of tumor necrosis factor-alpha blockade in severepersistent asthma.Am J Respir Crit Care Med,2009;181:315

12、William W. Busse, Elliot Israel, Harold S. Nelson et al.Daclizumabimproves asthma control in patients with moderate to severe persistent asthma:A randomized, controlled trial. Am J Respir Crit Care Med,, 2008;178:1002–1008