鼻塞，流涕2月，发热1月（2021年第五期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2021 05

   本期坛主：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

         龚钊乾 医师 赵文驱 医师 赵海金 主任医师 刘爱华 主任医师

   病例提供：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

         龚钊乾 医师 赵文驱 医师 赵海金 主任医师刘爱华 主任医师

病例摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患者辛某，男性，70岁。入院日期：2021-5-3。

   主诉：鼻塞、流涕2月，发热1月，气促伴咯血 3天。

   现病史：患者2月前无明显诱因出现鼻塞、流涕，无畏寒、发热，无全身肌肉酸痛，无头痛不适，外院就诊考虑为“鼻炎”，予口服抗生素治疗（具体不详），效果不佳。1月前开始出现低热，体温最高37.8℃，双耳听力下降，于4-24就诊于武警广东总队医院，查肥达氏+外斐氏提示变形杆菌OX19抗体（1:640，N）、丙副伤寒杆菌鞭毛抗体（1:320，N），痰培养提示鲍曼不动杆菌，肺泡灌洗液mNGS查见人类疱疹病毒四型（相对丰度3.83%）、白假丝酵母菌（相对丰度0.04%），抽血查mNGS为肺炎克雷伯（相对丰度2.96%，耐头孢霉菌素类），人类疱疹病毒四型（相对丰度3.61%），先后予头孢曲松、头孢哌酮他唑巴坦、多西环素、哌拉西林他唑巴坦等抗感染治疗。5-1患者突发胸闷、气促，咯鲜红色血痰5ml，予利尿、平喘、止血等对症处理后症状未见明显缓解。为进一步诊治来我院，急诊以“咯血查因”收入我科。自发病以来，病人精神状态一般，体力情况一般，食欲食量较差，睡眠情况一般，体重无明显变化，大便正常，尿量减少。

   既往史：20余年前因阑尾炎行阑尾切除术。有高血压病史3年余，最高170/100mmHg，未规律监测及服用降压药。否认糖尿病、冠心病等慢性病史；无痢疾、疟疾、病毒性肝炎及结核等传染病史。预防接种史不详。手术史如上所述。有输血史,无药物以及食物过敏史。

   个人史：生于江西省九江市，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，营养中等，正力型发育；吸烟40余年，30支/天；偶饮酒。

   婚育史：适龄结婚，配偶身体健康，育有1子。

   家族史：否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。

   入院查体：体温：36.7℃，脉搏120次/分，呼吸：30次/分，血压： 177/97mmHg。 神志清楚，贫血貌，眼睑浮肿，双耳听力下降，呼吸急促，肋间隙未见明显异常，语颤未见明显异常。呼吸规整，双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿罗音，无胸膜摩擦音。心率120次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢轻度浮肿。

    辅助检查：外院检验（2021-4-6至2021-5-2）
      

   外院病原体检查
      

   外院以及我院胸部CT检查

   2021-4-23
     

   2021-5-03
     

   2021-05-03我院CT胸部平扫：1.双肺多发炎症，部分实变，建议治疗后复查；2.心包少量积液；3.肝脏多发低密度灶，考虑囊肿可能，建议必要时上腹增强扫描；4.双侧胸腔少量积液；胸壁皮下水肿伴少量积液；5.左侧肾上腺低密度结节，考虑腺瘤可能。

    讨论：患者目前初步诊断是什么？需要进一步完善哪些检查？治疗方案？

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病例摘要（第二部分）

   患者初步诊断：1.肺部感染；2.咯血查因（ANCA相关性血管炎?）；3.I型呼吸衰竭；4.中度贫血；5.胸腔积液(双侧少量)；6.高血压病；7.心包积液（少量）；8肝囊肿；9.低蛋白血症；10.凝血功能异常；11.肾上腺占位；12.阑尾炎术后。

   入科后继续完善相关检验检查：入科急查血气(吸氧2L/min)：pH 7.45，PO2 61mmHg，PCO231mmHg，HCO2- 21.5mmol/L，Lac 1.5mmol/L，OI 206mmHg。血常规：WBC 16.87×109/L，NEU 15.28×109/L，NEU% 90.6%，HGB 77g/L，PLT 293×109/L；电解质：Na+ 133mmol/L，Ca2+2.04mmol/L，K+ 4.16mmol/L；肾功能：CR 176μmol/L，UREA12.0mmol/L，UA 173μmol/L；肝功能：ALT 13U/L,AST 14U/L，ALB 25.9g/L，DBIL 10.4μmol/L，IBIL4.2μmol/L，TBIL 14.6μmol/L；感染指标：CRP 78.53 mg/L， ProCT 0.511ng/ml，SAA 275.9 mg/L，ESR 116mm/1h；心梗三项：hsTNT 0.014ng/ml，MYO 76.35ng/mL，CK-MBm 1.00ng/mL；Pro-BNP 997.70pg/mL；凝血功能：PT 18.6秒，PT-INR 1.66，TT 16.4，FbgC 5.64g/L，D-Dimer 3.67mg/L FEU；网织红细胞计数：TRET 0.0600 10~12/L，Ret 2.37%，IRF 14.20%；心肌酶谱四项、胰腺炎二项、真菌D-葡聚糖、呼吸道感染病原体IgM9项、血培养、肺癌相关标志物、血脂四项、术前四项未见明显异常。

   05-03心电图：1、窦性心动过速；2、电轴中度左偏。

   05-03胸部正位片：1、两肺炎症，考虑合并肺水肿，建议治疗后复查；2、主动脉硬化；3、心影增大，性质待定。

   05-03彩超：1.双肾实质回声略增强，请结合肾功；2.前列腺增大伴钙化；3、三尖瓣反流（轻度）；4、双侧股静脉、大隐静脉近心段、股浅静脉、腘静脉、胫后静脉未见明显血栓形成；5、双侧锁骨下静脉、腋静脉、肱静脉未见明显血栓形成；6、肝胆胰脾未见明显异常。

   治疗方案：结合患者病史、症状、体征以及辅助检查，目前考虑为ANCA相关性血管炎、弥漫性肺泡出血、重症肺炎、肾功能不全、凝血功能异常、中度贫血。治疗上予心电监护、经鼻高流量辅助呼吸（起始流量60L/min，氧浓度45%），根据外院病原学证据及入院CT情况，暂予美罗培南+卡铂芬净+左氧氟沙星+复方磺胺甲噁唑抗感染，输注免疫球蛋白增强免疫力，新活素改善心衰，辅以止血、补充白蛋白、利尿、营养支持等治疗。

   讨论：还需要进一步完善哪些检查？

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病例摘要（第三部分）

   进一步完善相关检验检查：抗中性粒细胞胞浆抗体测定：cANCA 阳性(+)，PR3 183.2 U/ml；CANCA-Pr3>100.00 U/mL；24h尿蛋白定量：1.52 g/24h；尿常规：PRO（+），ERY 阳性(3+)，其余未见明显异常；总IgE 734.00 kUA/L；Th1/Th2/Th17细胞因子检测：IL-4 3.65 pg/mL，IL-614.34 pg/mL，其余未见明显异常；铁代谢二项：Fe 11.0 μmol/L，TIBC 32.0 μmol/L，UIBC 21.0 μmol/L；铁蛋白：1072.90ng/ml；转铁蛋白：1.46 g/L；甲功三项：FT4 0.87 ng/dl，FT3 1.36 pg/ml，TSH 1.392 mIU/L；肥达氏反应：肥达氏反应(C)（+），其余均阴性；外裴氏反应、大便常规、抗肾小球基底膜抗体定量、尿红细胞位相、中段尿培养、大便培养、EB病毒、巨细胞病毒定量、类风湿因子、体液免疫（6项）、自身免疫性疾病十四项、抗核抗体、血水痘带状疱疹病毒、血单纯疱疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型未见明显异常。

    患者入院后病情快速展快，血红蛋白进行性下降，肌酐急剧升高，尿量逐渐减少，氧合指数持续下降，5-7复查血气分析（经鼻高流量60L/min，66%）：pH 7.45，PO2 35mmHh，PCO2 32mmHg，HCO2- 22.2mmol/L，Lac1.5mmol/L，OI 53mmHg。我院及外院cANCA、ANCA-PR3均阳性，结合患者症状、体征以及辅助检查及多学科会诊意见，考虑患者ANCA相关性血管炎（肉芽肿性血管炎）诊断明确，合并弥漫性肺泡出血、重症肺炎、I型呼吸衰竭、急性肾损伤、凝血功能异常、中度贫血，予告病重、心电监护、经鼻高流量辅助呼吸（60L/min，66%），并于5-6开始予大剂量糖皮质激素冲击（500mg 3d其后改1mg/kg/d）治疗、血浆置换（2000mL/天，共8天）以及丙种球蛋白冲击（20g 6d其后改5g 8d）；此外，患者外院检出多种病原菌（包括鲍曼不动杆菌，人类疱疹病毒四型、白假丝酵母菌，肺炎克雷伯），我院复查未见相关病原学证据，考虑患者感染较重伴有弥漫肺泡出血且行大剂量激素冲击治疗，根据外院病原学证据予以美罗培南+卡铂芬净+莫西沙星抗感染治疗；同时辅以红细胞输注、止血、补充白蛋白、利尿、营养心肌、降血压、补钙、补铁、护胃、碱化尿液、胸腔置管引流胸水、营养支持等治疗。治疗过程中患者肾功能继续恶化，遂予床边CRRT治疗，以维持出入量平衡、内环境稳定、保护肾功能。经上述积极治疗后患者血ANCA-PR3仍处于较高水平，于5-11、5-25予以0.4g环磷酰胺治疗2次。随后患者血mNGS查见人类β疱疹病毒5型（序列数 5），加予更昔洛韦抗病毒治疗。经上述积极治疗后，患者呼吸困难逐渐好转，精神、食欲、睡眠较前明显好转，体温峰值和感染指标呈下降趋势，5-16开始未出现发热，多次复查胸片及CT提示双肺渗出较前明显减少，氧合指数明显上升（5-25复查血气分析（经鼻高流量：45L/min，35%）：pH 7.46，PO2 114mmHg，PCO2 40mmHg，HCO2- 28.4mmol/L，Lac1.4mmol/L，OI 326mmHg），ANCA-PR3由183.2U/ml降至145.4U/ml，肌酐波动于180-230mol/L,血红蛋白仍处于较低水平（约60g/L），网织红细胞较低，铁代谢异常，考虑与更昔洛韦、环磷酰胺引起的骨髓抑制有关，总体治疗有效。随后患者病情逐渐稳定，生命体征平稳，予办理出院，出院后继续予泼尼松60mg qd维持治疗，并嘱患者至肾内科、风湿免疫科门诊就诊，继续肉芽肿性血管炎、肾损伤疾病的专科治疗。

    治疗前后cANCA-PR3对比图：

    治疗前后血象和总IgE对比图：

    治疗前后感染指标对比图：

    治疗前后血红蛋白对比图：

    治疗前后凝血功能对比图：

    治疗前后血肌酐对比图：

    治疗前后胸片对比图：

    治疗前后胸部CT对比图：

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病例摘要（第四部分）

   总结和点评：

   该患者为老年男性，慢性病程，以鼻塞、流涕、反复发热以及听力下降为主要临床表现，双肺可闻及广泛湿啰音，眼睑以及双下肢轻度凹陷性水肿，感染指标偏高，胸片以及胸部CT示双肺多发炎症、双肺弥漫性肺水肿以及肺出血征象，以上肺为主，血红蛋白进行性下降，凝血功能紊乱，肌酐急剧升高，以及多次cANCA阳性，诊断为ANCA相关性血管炎（肉芽肿性血管炎可能性大），合并弥漫性肺泡出血、重症肺炎、I型呼吸衰竭、急性肾损伤、凝血功能异常、中度贫血、鼻窦炎；明确诊断后于予大剂量激素冲击联合血浆置换以及丙种球蛋白冲击，辅以积极抗感染、抗病毒、CRRT、输注红细胞、止血、补充白蛋白、利尿、强心、降血压、补钙、补铁、护胃、碱化尿液、胸腔置管引流胸水、营养支持等治疗。经上述积极治疗后，患者症状、感染指标及胸CT表现均明显好转，呼吸功能以及肾功能逐渐恢复，最终病情好转且稳定后顺利出院。

   抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)是一种罕见的可累及全身小血管的自身免疫性疾病，包括肉芽肿性多血管炎(GPA)、显微镜下多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽肿伴多血管炎(EGPA)[1]。本疾病是复杂的免疫介导疾病，其组织损伤由起始炎症反应和高度特异性免疫应答相互作用引起。这种应答部分针对中性粒细胞颗粒蛋白既往隐蔽的表位，产生高滴度自身抗体，称为ANCA。生成ANCA是ANCA相关血管炎的标志之一。但并非所有AAV患者均表现ANCA阳性，ANVA阳性也不一定是血管炎，GPA或MPA患者中有82%-94%为ANCA阳性，至少10%的患者为ANCA阴性[2-4]。ANCA靶向主要存在于中性粒细胞颗粒和单核细胞中的抗原，这些自身抗体通过与被预激致敏的中性粒细胞和内皮细胞相互作用造成组织损伤[5]。

   EGPA的表现和预后与其他两种AAV不同。本例ANCA相关性血管炎患者没有哮喘、过敏性鼻炎等过敏性疾病，未使用激素治疗前的血嗜酸性粒细胞未见升高，不符合EGPA。而GPA和MPA的常见症状和体征缺乏敏感性和特异性，可累及全血小血管，常见累及部位包括：

   1、耳鼻喉受累：表现为鼻窦炎、中耳炎、耳痛、耳漏、持续性鼻溢以及听力受损等，其中GPA患者中约90%存在鼻、鼻窦或耳部受累，相比之下MPA患者中有35%存在感音神经性聋[6-9]；

   2、呼吸道受累：表现为咳嗽、咯血(由肺泡出血和/或气管支气管疾病引起)、呼吸困难和胸膜炎性胸痛，差异较差，可表现为无症状，也可表现为急性暴发性肺泡出血伴呼吸衰竭；其中弥漫性肺泡出血（DAH）是ANCA相关性血管炎的一种突出且危及生命的肺部表现，研究发现DAH发生于5%-45%的AAV患者，并可能是初始表现[10, 11]；

   3、肾脏受累：可表现为无症状性血尿、血肌酐缓慢或者急剧升高伴血尿和细胞管型以及不同程度的蛋白尿，肾受累在GPA和MPA中很常见[12-14]，仅18%的患者在就诊时有明显的肾小球肾炎[13]，但随后发生肾小球肾炎的患者占77%-85%，通常见于起病后2年内[13, 14]；此外还常累及皮肤、眼眶和神经系统等。正如上文所提及的，并非所有AAV患者均表现ANCA阳性，ANVA阳性也不一定是血管炎，ANCA检查需结合其他临床表现以及排除其他引起ANCA阳性的可能后才可诊断血管AAV，必要时需进行活检明确诊断。

   本病例为慢性病程，以鼻塞、流涕、反复发热以及听力下降为起始表现，外院肺部检出多种病原学证据，积极全面覆盖病原菌后病情仍在进展，转至我院后检查发现鼻窦炎，病程进展中出现急性弥漫性肺泡出血合并肺部感染至呼吸衰竭、急性肾损伤以及凝血功能紊乱，多次cANCA阳性，综合考虑符合ANCA相关性血管炎。其主要治疗手段包括，大剂量激素冲击联合免疫抑制剂（如环磷酰胺）及血浆置换；该过程中可予丙种球蛋白维持机体免疫功能及合理加强抗生素使用避免感染发生；而该病例因伴有弥漫性肺泡出血、急性肾损伤因此要辅以经鼻高流量辅助通气、止血及临时床边CRRT以维持内环境稳定。

   总之，临床上发现以呼吸道症状为主要临床表现，检查发现肺部感染，经积极抗感治疗后病情仍在进展，并逐渐出现急性肺以及肾损伤，尤其是合并有耳鼻喉的病变以及其他小血管受累表现，需高度警惕ANCA相关性血管炎，应积极完善自身免疫性抗体、血管炎二项（pANCA、cANCA）进一步明确或排除诊断，高度怀疑是需多次检查，必要时行活检，以快速明确诊断，启动针对性治疗，避免疾病继续进展危及患者生命以及改善患者预后。此外，ANCA相关性血管炎可累及全身小血管，缺乏典型表现，可快速累及多个重要脏器，威胁患者生命以及影响预后，一旦有血管炎相关证据，均需完善血管炎二项排除诊断。

参考文献

1.Jennette JC. Overview of the2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitides[J]. Clin ExpNephrol, 2013, 17(5):603-606.

2.Guillevin L, Durand-Gasselin B,Cevallos R et al. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings ineighty-five patients[J]. Arthritis Rheum, 1999, 42(3):421-430.

3.Finkielman JD, Lee AS, HummelAM et al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severeWegener's granulomatosis[J]. Am J Med,2007, 120(7):643-649.

4.Falk RJ, Jennette JC. ANCAsmall-vessel vasculitis[J]. J Am Soc Nephrol, 1997, 8(2):314-322.

5.Johnson RJ. The mystery of theantineutrophil cytoplasmic antibodies[J]. Am J Kidney Dis, 1995, 26(1):57-61.

6.Seo P, Stone JH. Theantineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides[J]. Am J Med, 2004,117(1):39-50.

7.Jennette JC, Falk RJ.Small-vessel vasculitis[J]. N Engl J Med, 1997, 337(21):1512-1523.

8.Sugimoto T, Sakaguchi M, Deji Net al. The occurrence of sensorineural hearing loss in a patient with myeloperoxidase-anti-neutrophil cytoplasmicantibody-related microscopic polyangiitis[J]. Rheumatol Int, 2007, 27(5):503-505.

9.Okura T, Miyoshi K, Jotoku M etal. A patient with myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmicantibody-positive polyangiitis whodeveloped sensorineural hearing loss and scleritis[J]. Intern Med, 2011,50(16):1725-1728.

10.Pesci A, Pavone L, Buzio C etal. Respiratory system involvement in ANCA-associated systemic vasculitides[J].Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis, 2005, 22 Suppl 1:S40-S48.

11.Schwarz MI, Brown KK. Smallvessel vasculitis of the lung[J]. Thorax, 2000, 55(6):502-510.

12.Seo P, Stone JH. Theantineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides[J]. Am J Med, 2004,117(1):39-50.

13.Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RYet al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients[J]. Ann Intern Med,1992, 116(6):488-498.

14.Fauci AS, Haynes BF, Katz P etal. Wegener's granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experiencewith 85 patients for 21 years[J]. AnnIntern Med, 1983, 98(1):76-85.