气道发育不良与气流受限性疾病

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刘春涛
四川大学华西医院（四川成都 610041）

   气道发育不良（Dysanapsis）并不是一个新的概念，近年来气道发育不良与气流受限性疾病如慢阻肺、哮喘的关系逐渐成为临床研究的热点，2017年，Bruce R. Thompson 在AJRCCM的述评中指出：气道发育不良—曾经被认为是生理学之谜—目前在临床上很重要。[1]本文就气道发育不良与气流受限性疾病的研究进展进行综述，旨在探究气道发育不良与COPD及哮喘等常见呼吸系统疾病的关系。

   一、气道发育不良概述

   人的呼吸系统由气道和肺组织构成，二者虽然在解剖上具有连续性，但结构和功能并不相同，气道是输送气体的管道，而肺组织（包括肺泡及其附属组织）主要的功能是气体交换。从胚胎开始，人的肺脏逐渐发育，这个过程一直延续到青春期。早在1970年代研究人员通过简单的肺功能测试，推测出相对于肺容积，某些人的呼吸道尺寸偏小，即气道分枝的生长速度比肺体积慢。在此基础上Green和Mead等人在1974年提出dysanapsis的概念 [2]，用以描述气道口径和肺容积大小之间不成比例增长或增长不匹配的现象，Green认为肺容积大小和气道大小之间的生长脱节是一种正常变异，可能具有胚胎学基础，在生命早期出现。1980年Mead[3]发现如果肺容积大的人的气道没有相应地大于那些肺容积小的人，那么测量气道直径的敏感指标如Vmax，与测量肺大小的敏感指标如VC之间的比值Vmax/VC，将随着肺的大小而交互变化。成年女性和男性的气道大小和肺容积大小之间没有必然联系。Mead建议使用“Dysanapsis ratio”（DR）来表示肺实质和气道大小之间的个体差异。根据正常值估算50%肺活量时的静态弹性肺回缩压（Pst），计算每个受试者的DR，DR=FEF50/FVC×Pst(L)50%。Dysanapsis迄今尚见中文正式译名，我们根据其含义翻译为气道发育不良，DR译为气道发育不良指数或气道发育不良比率。

   随着高分辨率断层扫描和声学反射成像技术的出现，目前已经能够在大型人群中直接测量典型的气道发育不良，也证实了Green和Mead早年的发现。一直到Green提出气道发育不良的概念25年之后， ATS/ERS《肺功能解读策略》才正式定义了气道发育不良：在FEV1≥100%正常预计值预测正常的情况下存在气流阻塞（FEV1/FVC≤正常下限）[4]，然而这一定义和Geen及Mead最初的发现并不完全吻合，由此受到很大的质疑。

   二、气道发育不良的遗传因素

   1999年Yue Chen等人使用Vmax50（肺容积50%时的最大呼气流速）/FVC作为气道发育不良的替代标记，对加拿大Saskatchewan省Humbold镇309个核心家庭的1045人的数据进行家族相似性检验和分离分析。[5]在父亲和母亲之间，Vmax50和Vmax50/FVC显示出极低的相关性，但在父母-子女和兄弟姐妹之间显示出显著的相关性。分离分析显示，对于剩余Vmax50，数据支持两代之间可能具有异质性的无亲代-后代传递模型与具有任意传播概率的一般模型。对于剩余的Vmax50/FVC，单个基因座可以解释所有的家族相似性。

   为了确定肺功能表型的遗传决定因素，Silverman等[6]在患有非AAT1缺乏的重度早发慢阻肺的渊源者（proband）的72个家系585人中进行了短串联重复序列多态性标记的常染色体10-cM全基因组扫描，对FEV1、FVC和FEV1/FVC等定量表型进行多点变异成分连锁分析。全基因组扫描发现在染色体2q上显示了与FEV1/FVC连锁的显著性证据（LOD评分在222 cM为4.12），在1号染色体（120cM时LOD评分为1.92）和17号染色体（67 cM时LOD评分为2.03）上发现了与FEV1/FVC相关联以及在1号染色体（31 cM时LOD评分为2.05）上与FVC相关联的提示性证据。FEV1的最高LOD评分为1.53，位于第12号染色体36 cM。研究结果提示在2号染色体上存在早发慢阻肺易感性的位点，而FEV1/FVC与染色体2q的显著连锁提示存在一种或多种影响气流阻塞或气道发育不良的基因。

   三、气道发育不良的测定

   气道发育不良的判断主要依赖于测量各级气道的直径或腔面积，曾有研究采用声学反射成像，但这一技术只能评估气管，而无法评估气管之下的气道。随着高分辨率CT扫描方法的进步，直接测定0～16级支气管的直径已经成为可能。此外，通过常规肺功能检查，也能在一定程度上评估气道发育不良。如Satomi Shiota等在SUBJECT组(非吸烟健康者，FEV1/FVC