反复发热伴咳嗽10余（2020年第八期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2020 08

   本期坛主：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

         彭显如医师 赵文驱 医师杨爽 副主任医师 赵海金 主任医师

   病例提供：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科

         彭显如医师 赵文驱 医师杨爽 副主任医师 赵海金 主任医师

病例摘要（第一部分）

       一般情况：患者，女性，53岁。

   主诉：因反复发热伴咳嗽10余天于2020年10月26日入院日。

   现病史：患者2020年10月初因受凉后出现发热，最高达39.5℃，伴咳嗽咳痰，咳白色粘液样痰，伴流涕，为清水样流涕，自服头孢类药物及退烧药后体温恢复正常，仍有咳嗽咳痰，2天后患者再次出现畏寒发热，最高体温达40.5℃，伴咳嗽咳痰，咳白色粘液样痰，遂至外院就诊，查胸部CT提示：1.右肺上叶前段、右肺中叶内侧端、右肺下叶内基底段、左肺后基底段及外基底段磨玻璃密度灶，考虑炎症。2.左肺上叶下舌段少许慢性炎症。予以头孢曲松抗感染治疗，患者发热症状反复发作，未见明显好转，遂于2020-10-20再次就诊外院，入院后行胸部CT提示:双肺多发感染，建议治疗后复查；双肺胸膜稍厚，右侧胸腔少许积液；2020-10-23行支气管镜检查，术中肺泡灌洗液送检未发现致病菌、真菌生长，结核分枝杆菌及利福平耐药基因检测阴性，病原学二代基因检测血液检测找到光滑念珠菌，咽拭子检查提示腺病毒检查，入院后予以头孢、左氧氟沙星、万古霉素抗感染治疗，患者仍诉高热，体温维持于39℃以上，伴畏寒，全身乏力，纳差，于2020-10-25日自服磷酸奥司他韦抗病毒治疗，体温于当日夜间恢复正常。现为行进一步治疗收住入院。自发病以来，病人精神状态一般，体力情况一般，食欲食量一般，睡眠情况一般，体重无明显变化，大便正常，小便正常。

   既往史：平素身边健康，30年前行剖宫产术。10年前发现甲状腺结节，未予处理。否认疾病及外伤史，否认病毒性肝炎、痢疾、结核等传染病史，否认药物过敏史。

   个人史：生于广东省广州市，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，营养中等，无吸烟史，无饮酒史。

   月经史：平时月经规则，初潮13岁，5/30天，45岁。绝经后无异常阴道流血、流液。

   婚育史：适龄结婚，配偶身体健康，育有1子。

   家族史：父母健在，几个兄健在，否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。

   入院查体：体温36.4℃，脉搏85次／分，呼吸18次/分，血压98/65mmHg。神志清楚，精神状态一般，全身皮肤黏膜检查未见异常，无皮疹。全身浅表淋巴结检查未触及。双肺呼吸音粗，双侧肺未闻及干、湿性罗音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动未见异常，心浊音界未见异常，心脏心率85次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。

   讨论：患者目前初步诊断是什么？需要做什么检查？

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病例摘要（第二部分）

   患者初步诊断：

   1.肺部感染（具体病原学不详）；2.结节性甲状腺肿；3.瘢痕子宫

   入院后完善相关检验检查：

   血常规：WBC 11.18*10^9/L，NEU% 79.0%，LYM% 16.2%,HGB105g/L，PLT 278*10^9/L。

肝肾功能：白蛋白31.4g/，余未见明显异常。

   C反应蛋白 137.01mg/L，降钙素原 0.292ng/mL，淀粉样蛋白A 1098.7mg/L,血沉 94mm/h。糖化血红蛋白 6.3%。

   凝血功能：PT 13.0秒, PT-INR 1.17, Fbg C 5.89g/L,D-二聚体1.16mg/LFEU。

   呼吸道感染病原体IgM9项：肺炎支原体抗体IgM (±),其余未见异常；

   IgE、肥达反应阴性，外斐试验、血液找疟原虫均阴性。

   痰找嗜酸杆菌、痰培养及多次血培养阴性。

   心电图：窦性心律，正常心电图。

   胸片（10-27）：1.两下肺炎症，左侧少量胸腔积液，主动脉硬化。

   腹部超声：胆囊多发息肉样病变，胆囊炎，肝脾胰双肾未见明显异常。

   心脏超声：室间隔增厚，三尖瓣反流（轻度），左室舒张顺应性减退。

   胸部CT（10-29）：1.左肺上叶下舌段、右肺上叶前段，中叶及双肺下叶改变，考虑感染性疾病；

   2.双肺散在多发结节，考虑炎性结节，Lung-RADS 2类；

   3.心包稍增厚；

   4.双侧少量胸腔积液，双侧胸膜增厚；

   5.胆囊稍高密度结节，考虑结石可能。

   胸片与入院前外院比较，感染加重

   CT与外院CT比较感染进展，并表现为靠近胸膜性病灶。

   治疗方案：先后使用莫西沙星、多西环素、氟康唑、亚胺培南、替考拉宁抗感染，患者发热症状仍反复发生，最高达40.5℃，以午后为主，抗生素使用后，患者症状未见明显改善，11-02 PPD试验阳性，结合CT特点，考虑结核感染可能，遂于11-03以异烟肼片 0.3 g 1/日、利福平胶囊0.45 g 1/日、乙胺丁醇片 0.75 g 1/日、左氧氟沙星片 0.5 g 1/日抗结核治疗，患者仍有发热，体温达40℃。

   讨论：患者目前病因仍未明了，需要进一步检查。

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病例摘要（第三部分）

   支气管镜检查结果：

   肺泡灌洗液X-Pert阴性，支气管镜下抽吸痰一般细菌、真菌、抗酸菌涂片及培养均未发现异常；肺泡灌洗液送NGS：未检测出致病性病原体

   外周血宏基因组测序结果：脓肿分枝杆菌阳性。

   患者血液宏基因测序考虑脓肿型分枝杆菌，结合患者相关检查及症状，11-07调整治疗方案为克拉霉素+阿米卡星+亚胺培南联合抗感染，患者热峰逐渐下降，无畏寒、咳嗽等不适，11-13复查胸片时双下肺炎症较前吸收，11-19复查 C反应蛋白 7.88mg/L；血沉94mm/h；血常规：WBC 4.92×109/L,LYM1.86×109/L,NEU% 44.3%；考虑治疗有效，予办理出院，出院后改为口服法罗培南+克拉霉素+左氧氟沙星抗感染治疗。

   胸片复查对比图

2020-10-27             2020-11-19

   出院诊断：1.细菌性肺炎（脓肿分枝杆菌感染）2.胆囊多发息肉 3.结节性甲状腺肿 4.疤痕子宫

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病例摘要（第四部分）

   总结和点评：

   该患者为中年女性，急性病程，主要表现为发热伴咳嗽，影像学表现为斑片状及结节状密度增高影并实变，一般抗生素、抗真菌及抗结核治疗无效，血液宏基因测序提示脓肿型分枝杆菌，予克拉霉素+阿米卡星+亚胺培南联合抗感染后患者症状明显好转，复查胸片较前吸收，考虑最终诊断细菌性肺炎（脓肿分枝杆菌感染）。

   宏基因组测序（简称mNGS）是对样品中全部微生物的总DNA或RNA进行高通量测序。宏基因组因其高灵敏度、快速和准确诊断病原微生物的优势已被《中国成人医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018版）》[1]正式收录。基于测序技术的临床宏基因组学，显著提高了病原检测的敏感度，缩短了检测时间，对罕见病原菌感染的诊断具有优势，但检测结果需结合流行病学和临床特征综合评估是否为致病菌。总体来说，mNGS 作为一种全面的直接检测方法，在疑难杂症、危重症、免疫缺陷等特殊人群中具有成为病原体诊断准一线检测手段的潜力，是一种非常有效的广谱病原体筛查方法。

   快速生长分枝杆菌(rapidly growing mycobacteria, RGM)包括3个最常见的有临床意义的菌种：偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌。RGM是遍布全球的环境微生物，培养时间通常在1周以内，与其他分枝杆菌相比生长很快。其中临床最常从呼吸道样本中分离出的是脓肿分枝杆菌，最常从非呼吸道样本中分离出的则是偶发分枝杆菌。脓肿分枝杆菌是RGM中致病性最强的，并且是最可能导致肺部感染的RGM，主要感染存在基础肺病(如囊性纤维化相关或不相关支气管扩张)的患者[2]。国外的研究显示[2]，RGM导致的肺部感染发病的中位年龄是58岁，这些患者大部分是白种人(83%)和女性(65%)，仅34%当前吸烟或曾吸烟；通常在症状出现后2年以上才确诊；咳嗽是就诊时最常见的症状(71%)，但发热、体重减轻、咯血和呼吸困难也常见；胸片显示，超过一半的病例3个或以上肺叶受累；间质型、间质和肺泡混合浸润型以及网状结节型病变的发生率相近(36%-40%)，而空洞形成少见(16%)。这些表现与结节/支气管扩张型(非空洞型)鸟分枝杆菌复合体(M. avium complex,MAC)肺病患者的胸片表现相似。

   诊断RGM所致肺病需要结合临床、影像学和细菌学标准[3]。评估项目至少应包括3个或以上痰样本抗酸杆菌检测，并尽力排除其他可能混淆的疾病，如结核病和肺恶性肿瘤。大多数患者的诊断无需肺活检。美国胸科学会的标准主要依据诊治MAC感染的经验和专家共识[3]；这些标准也适用于其他NTM菌种，包括脓肿分枝杆菌的各个亚种。RGM一般对抗结核药物耐药，但是对多种传统抗生素具有不同程度的敏感性，一般根据药敏结果选择抗生素联合治疗的方案。

   总而言之，该例患者反复发热伴咳嗽，传统的痰涂片、痰培养、血培养均未有阳性的发现，mNGS为病原体诊断提供了线索，对罕见病原菌感染的诊断具有一定的优势，为指导患者治疗提供了很好的方向，但检测结果需结合流行病学和临床特征进行综合评估。

参考文献

[1] 施毅. 中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2018,41(04):255-280.

[2] Griffith DE, Girard W M, Wallace R J. Clinical features of pulmonary disease caused byrapidly growing mycobacteria. An analysis of 154 patients[J]. Am Rev RespirDis,1993,147(5):1271-1278.

[3] Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott B A, et al. An official ATS/IDSA statement:diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterialdiseases[J]. Am J Respir Crit Care Med,2007,175(4):367-416.