间断发热伴咳嗽、咳痰、气喘1月余（2020年第四期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2020 04

   本期坛主：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科

         王正霞（在读博士）吉宁飞 主任医师黄茂主任医师 教授

   病例提供：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科

         吉宁飞 主任医师黄茂 主任医师 教授 吴超杰 住院医师

病历摘要（第一部分）

   基本资料

   一般情况：患者，男性，62岁，农民，于2018年01月22日收入江苏省人民医院呼吸与危重症医学科。

   主诉：间断发热伴咳嗽、咳痰、气喘1月余

   现病史：患者1月前上坟劳累受凉后出现发热，热峰38.5℃，伴阵发性咳嗽，夜间加重，有时影响睡眠，咳黄脓痰，量适中，伴气喘，无痰中带血，无咯血，无呼吸困难，至当地县医院就诊，予抗生素（具体不详）静滴4天后效果不佳，遂于2017-12-29前往连云港第一人民医院住院治疗，查血常规(2017-12-29)：WBC 16.72×109/L，N 15.23×109 /L(91.1%)，胸部CT：两肺感染。予头孢吡肟、左氧氟沙星抗感染、奥司他韦抗病毒5天后效果不佳，换用比阿培南+左氧氟沙星+地塞米松5mg治疗后热退，停用激素3天后再次发热。2018-01-05复查胸部CT示提示两肺感染较前进展，遂换用利奈唑胺加强抗感染，住院期间多次痰培养：曲霉菌生长。2018-01-08起加用伏立康唑200mg  po q12h抗真菌治疗、联合地塞米松2-5mg抗炎治疗，但体温一直反复波动，波动于36.5℃-38.9℃。2018-01-19复查胸片CT提示两肺感染较前无明显吸收。2018-01-20停利奈唑胺，加用醋酸泼尼松片15mg bid。患者咳嗽咳痰气喘症状好转，仍然反复发热。为进一步诊治收住我科。

   既往史：否认“高血压、糖尿病、冠心病”等慢性病史。否认“肝炎、结核、伤寒”等传染病史。否认手术及重大外伤史，无输血史，否认食物药物过敏史，预防接种随当地。

   个人史：出生生长于本地，否认外地久居史，否认疫区疫水接触史，否认放射性毒物粉尘接触史，吸烟30余年，40支/天，现已戒烟8年，白酒2两/天。

   婚育史及家族史：无特殊。

   入院时情况：查体：T37.8℃，P78次/分，R19次/分，Bp130 / 85mmHg；神志清楚，精神一般，发育正常，步入病房，自主体位，检查合作。胸廓无畸形，两侧对称，无肋间隙增宽或狭窄，无局部隆起或塌陷，无胸壁静脉曲张及皮下气肿。呼吸两侧对称，节律齐，两肺呼吸活动度正常，无胸膜摩擦感及皮下捻发感，无压痛。两肺呼吸音粗，可闻及散在干啰音，吸气末及呼气相明显。心前区无隆起，无心尖搏动抬举感，无心前区震颤及心包摩擦感，心脏相对浊音界叩诊于正常范围，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平，未见胃肠型及胃肠蠕动波，腹壁静脉无曲张，腹软，无明显压痛，无反跳痛，无肌紧张，肝脾肋下未触及，全腹未触及包块，Murphy征阴性，移动性浊音阴性，肝区双肾区无叩击痛，肠鸣音约4次/分，无亢进。

   入院前相关实验室检查结果：

   ● 1、胸部CT（2018-01-21，外院）示：双肺团状或斑片状影浸润，左上肺显著。

   ● 2、实验室检查

   痰培养(2017-12-31、2018-01-03、2018-01-19，外院)：曲霉菌生长

   血常规(2017-12-29，外院)： WBC16.72×109 / /L

   血常规(2018-01-07，外院)：WBC37.88×109 / /L

   血常规(2018-01-19，外院)：WBC11.86×109 / /L

   C-反应蛋白(2017-12-29，外院)：197mg/L

    入院前影像：

   讨论：

   ①该患者咳嗽咳痰气喘的病因？

   ②下一步检查？

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病历摘要（第二部分）

   入院后相关检查：

   ● 血常规：WBC 12.24×109/L，N 83.9% (10.26 ×109 /L)，L 10.1%

   ● CRP：56mg/L，PCT:0.12ng/mL

   ● 生化全套：ALT 100U/L，AST 104.8U/L，GGT 468.8U/L，ALP 218U/L，白蛋白 25.8g/L

   ● 免疫五项：IgA 4.85g/L，IgG 16.1g/L，IgM 0.36g/L，补体C3、C4正常

   ● 总IgE:150.6KU/L

   ● 凝血五项:二聚体2.34mg/L，余未见明显异常

   ● G试验、GM试验、结核PCR、T-spot、ANCA、肿瘤标志物3项无异常，多次痰细菌、真菌、结核涂片（-）、培养（-）

   ● 气管镜检查：右侧主支气管及各段支气管：右中叶管腔内可见粘稠白色分泌物，难以清除，予以灌洗，送病原学检查。余各段各管腔可见少许白色粘稠分泌物。左侧主支气管及各段支气管：左上叶固定段管腔内可见大量坏死样物质，附着于管壁难以清除，予活检送病理。病理：左上肺炎性坏死渗出物中见少量真菌菌丝及孢子，符合曲霉菌病，并见少量软骨及支气管黏膜示黏膜急慢性炎伴鳞状上皮化生。灌洗液培养：金黄色葡萄球菌

   讨论：

   ①该例患者诊断再如何考虑，还需要补充哪些检查？

   ②该疾病的诊断标准及鉴别诊断？

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病历摘要（第三部分）

   诊断与治疗

   初步诊断：侵袭性肺曲霉病

   金黄色葡萄球菌肺炎？

   初步治疗方案：

   1、2018-01-22至2018-01-26：亚胺培南西司他汀1g q8h+伏立康唑 250 mg q12h

   2、2018-01-26至2018-02-04：亚胺培南西司他汀1g q8h+伏立康唑 300 mg q12h

   3、2018-02-04至2018-02-22：亚胺培南西司他汀1g q8h+卡泊芬净 50mg qd

   初步治疗后转归：

   ● 2018-02-07复查CT显示肺部浸润较前加重。

   ● 血常规：WBC10.38×109/L，N 71.2%(7.4 ×109 /L)，L 18.2%

   ● CRP：80mg/L，PCT0.09ng/mL

   ● 生化全套：ALT18.7U/L，AST 33U/L，GGT 172U/L，ALP 126U/L，白蛋白 25.4g/L

   ● G试验、GM试验，多次痰细菌、真菌、结核涂片(-)、培养(-)

2018-01-21胸部CT

2018-02-07胸部CT

   讨论：

   1、患者经抗感染联合抗真菌治疗后未见好转的原因？

   2、后续诊断治疗方向？

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病历摘要（第四部分）

   为求明确诊断，行肺穿刺活检。

   肺穿刺病理结果（2018-02-11，我院）：左肺上叶穿刺肺组织：间质见中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润，局灶间质纤维玻变，肺泡腔内见泡沫细胞反应，灶性区见少量可疑真菌样物，PAS染色未见明确阳性。

   鼓楼医院病理会诊：

   左肺上叶支气管镜活检：送检多量坏死组织内见曲菌菌丝；

   左肺上叶穿刺活检：送检肺组织示多量慢性炎症细胞浸润、纤维组织增生间质，局灶坏死及多核巨细胞反应，注：倾向真菌感染伴机化。

   后续治疗方案及转归：

   2018-02-04至2018-02-22：卡泊芬净 50mg qd

   2018-02-11至2018-02-19：利奈唑胺 0.6g q12h

   2018-02-13至2018-02-21：甲强龙 20mg qd

   2018-02-22至2018-02-28：美卓乐 16mg qd

   2018-02-23：改为伏立康唑 200mg po q12h

   加用甲强龙20mg/d治疗7d后，2018-02-19复查CT示两肺斑片/实变影较前明显吸收（上图为2018-02-07，下图为2018-02-19））

   实验室检查结果：

    ● 血常规:WBC14.91×109 /L，N 83.6%(12.46×109/L)，L 11.7%

   ● CRP：4mg/L，PCT 0.02ng/mL

   ● 生化全套:ALT 17.6U/L，AST 25.1U/L，GGT 131U/L，白蛋白 34.5g/L

   ● 总IgE:17.4KU/L

   ● G试验（-）、GM试验（-）

   气管镜检查：右侧主支气管及各段支气管：管腔通畅，黏膜正常，未见新生物、充血、溃疡、水肿、活动性出血。左侧主支气管及各段支气管：管腔通畅，黏膜正常，左上叶见少许脓性分泌物，未见新生物、充血、溃疡、水肿、活动性出血。于左上叶灌洗送检一般细菌培养，真菌培养，GM试验，均无明显异。

   该患者肺部病变最终诊断：侵袭性肺曲霉病合并机化性肺炎。

   总结与点评：

   侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)指曲霉直接侵犯肺或支气管引起急、慢性组织病理损害所导致的疾病。IPA可分为血管侵袭性曲霉病(angio-invasive aspergillosis，AGIA)和气道侵袭性曲霉病(airway-invasive aspergillosis，AWIA)。IPA镜下见气管和各级支气管广泛炎性改变，气道黏膜表面紧密附着伪膜状物。由于伪膜状物为坏死组织，故痰检阳性率低; 侵犯血管少，真菌相关的血清学化验亦通常为阴性。2016 IDSA指南推荐以伏立康唑作为治疗IPA的首选药物，AmB脂质体、艾沙康唑备选，部分可联合伏立康唑和棘白菌素类药物。早期诊断并给予有效的抗真菌治疗可显著改善患者的预后。非中性粒细胞减少症患者通常至少抗真菌治疗6-12周，且停药前需复查胸部CT确定肺内病灶消失。

   机化性肺炎(organizing pneumonia, OP)指肺泡和肺泡管存在肉芽组织栓的一组疾病，由成纤维细胞、肌成纤维细胞、疏松结缔基质和胶原组成，肉芽组织栓可以延伸到细支气管。2012 ATS/ERS将OP分为隐源性OP(cryptogenicorganizing pneumonia, COP) 和继发性OP( secondaryorganizing pneumonia, SOP)。现在也有人提出存在肉芽肿性OP(granulomatousorganising pneumonia, GOP)。OP影像可分为典型 (斑片状肺泡浸润影)，不常见(孤立性阴影、浸润性阴影)，少见(反晕轮征、进行性纤维化并网格及实变、多发性结节、支气管中央型实变、不规则线或带、小叶周围型阴影)。SOP是机体对外来刺激的一种反应，包括感染、药物毒性、CTD、吸入致病原、吸入有害气体、胃食管返流、器官移植、放疗等。治疗上以治疗基础病为主，同时加用糖皮质激素(0.75-1mg/kg，1-3月后减量，疗程≥6个月)。

   SOP和IPA的共存使诊断和治疗变得困难。首先，免疫功能正常的宿主一般很少考虑IPA的情况。IPA一般好发于器官移植、肿瘤患者和血液系统疾病患者。其次，药物反应也是机化性肺炎的危险因素。当IPA患者予抗真菌治疗疗效欠佳时，应该高度警惕有侵袭性肺曲霉病合并机化性肺炎的可能，应及时行肺穿刺活检明确病理，如合并机化性肺炎则加用糖皮质激素治疗。