发热、皮疹、咯血（2020年第二期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：2020 02

   本期坛主：中日友好医院呼吸与危重症医学科 农英 副主任医师 林江涛 主任医师

   病例提供：中日友好医院呼吸与危重症医学科 农英 副主任医师 林江涛 主任医师

病历摘要（第一部分）

   病例基本资料：

   一般情况：患者，女性，37岁，人事职员。入院日期：2019年5月

   主诉：间断发热2月，皮肤瘙痒1月，咯血10天

   现病史：患者3月中旬无明显诱因出现咽痛、低热，体温37.2℃左右，伴乏力，无咳嗽、咳痰、胸痛、腹痛、腹泻，3月14日血常规：WBC10.23*10^9/L，NE 7.57*10^9/L，NE%73.9%，EO 0.19*10^9/L，EO% 1.9%，HGB 138g/L，PLT 177*10^9/L。给予克林霉素、银翘解毒软胶囊口服，体温正常，5天后复查血常规正常。4月初患者于成都出差时感腹部皮肤瘙痒，无咳嗽、咳痰、胸痛、心悸、喘息不适，4月7日再次出现低热，体温37.0℃-37.2℃，左颌下淋巴结肿大，血常规：WBC 8.02*10^9/L，NE 5.08*10^9/L，NE% 63.4%，EO 0.69*10^9/L，EO% 8.6%，HGB 142g/L，PLT181*10^9/L。CRP正常。甲状腺、颈部淋巴结彩超：甲状腺未见明显异常，双侧颈部淋巴结稍大。4月9日出现双下肢及腹部皮肤瘙痒、低热，皮肤科诊断“荨麻疹”。4月13日再次查血常规：WBC 8.72*10^9/L，NE 5.09*10^9/L，NE% 58.4%，EO 0.9*10^9/L，EO% 10.3%，HGB 132g/L，PLT 191*10^9/L。考虑“过敏性发热”，给予氯雷他定、新雪丸口服。4月16日开始出现全身皮肤散在小红点伴烧灼样疼痛、乏力，复查血常规：WBC 6.36*10^9/L，NE 4*10^9/L，NE% 63.1%，EO 0.62*10^9/L，EO% 9.7%，HGB 135g/L，PLT158*10^9/L。ESR 7mm/h，免疫球蛋白+补体、ASO、RF、特异性IgE抗体未见异常，抗核抗体+血管炎抗体：抗J0-1抗体、PCNA弱阳性。4月29日血常规：EO2.62*10^9/L，EO% 23.4%，HGB144g/L，PLT 98*10^9/L。抗J0-1抗体阴性，LIA抗体弱阳性。IgE、甲功三项、血管炎抗体谱均正常。ALT 75U/L（7-40），AST39U/L（13-35）。4月29日夜间患者突发胸痛，位于心前区，未予特殊处理；4月30日晨起无明显诱因咯鲜红色血痰2口，查血常规：WBC 13.7*10^9/L，NE 7.76*10^9/L，NE% 56.7%，EO 3.52*10^9/L，EO% 25.7%，HGB 146g/L，PLT 83*10^9/L。胸部高分辨CT示：双肺少许炎性病变，双肺少许肺气囊（图1-1，1-2）。腹部超声：胆囊壁上一中度回声，直径3.6mm，不活动，后方无声学改变，左肾囊肿。于5月1日收住外院呼吸科。入院后监测血常规变化：WBC（14.82→10.38）*10^9/L，NE（10.54→7.20）*10^9/L，NE%（71.2→69.4）%，EO（1.87→1.22）*10^9/L，EO%（12.6→11.7）%，HGB 125g/L，PLT（107→81）*10^9/L。CRP（21.21→80.18）mg/L。抗核抗体+血管炎抗体、肿瘤标记物、ESR、降钙素原、痰抗酸杆菌涂片染色、痰找嗜酸性粒细胞均未见异常。入院后患者体温较前升高，最高体温达38.6℃，咯血，每天2-4次，量少，色鲜红，监测D-D（1.826→7.486）mg/L。5月4日双下肢静脉彩超未见明显异常，心脏彩超示三尖瓣少量反流。开始予低分子肝素抗凝治疗。5月7日胸部彩超：双侧胸腔积液，深度（左40mm，右20mm），高度（左57mm，右21mm）。行支气管镜检查，镜下见：气管内中等量粘稠分泌物，吸出后管腔通畅，软骨环清晰可见，隆突锐利，左主支气管无明显异常，左上叶下叶及其各属支管腔通畅，可见粘膜潮红。左肺下叶外后段BALF细胞计数：巨噬细胞36%，淋巴细胞35%，分叶核细胞24%，嗜酸粒细胞5%。右下肺基底段BALF病理：极少许纤毛柱状上皮细胞、鳞状上皮细胞及淋巴细胞，未见明显肿瘤细胞成分，抗酸染色（-）。入院后给予二羟丙茶碱、氨溴索、卡络磺钠、莫西沙星、低分子肝素对症处理。患者仍有咯血、发热无缓解，胸痛症状较前减轻，为求进一步诊治收住我科。患者自发病以来，精神、饮食、睡眠一般，大小便正常，体重无明显变化。

   既往史：鼻窦炎5年。无其它特殊病史。

   个人史：生于北京市大兴区，久居本地，无生食、生水食用史，无禽类宠物接触史，无疫区、疫情、疫水接触史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史,无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸毒史，无吸烟、饮酒史，无冶游史。

   婚育史：28岁结婚，G1P1，无自然流产史，育有1子体健，配偶体健。月经量正常，色正常，无血块及痛经。无长期口服避孕药。

   家族史：父亲患慢性粒细胞白血病，已故；母亲体健。

   入院查体：体温38.0℃，脉搏122次／分，呼吸20次／分，血压96／58mmHg；全身浅表淋巴结未及肿大，全身皮肤未见明显皮疹。双下肺叩诊浊音，双下肺呼吸音低，未闻及干湿啰音，无胸膜摩擦音。律齐。腹部查体大致正常。全身关节无肿痛。四肢肌力正常，生理反射存在，病理反射未引出。双下肢无水肿。

图1-1

图1-2

   讨论：患者目前初步诊断是什么？需要做什么检查？

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病历摘要（第二部分）

   入院后检查：

    ◇ 血常规：

   ◇ 尿常规：血 20/ul，镜检RBC35.4uL、WBC阴性，蛋白阴性，细菌137uL。

   ◇ 生化全项：

   ◇ 凝血功能：

    我院PS+PC正常范围

   ◇ 心梗四项：

   ◇ 超声心动图：未见明显异常。

   ◇ 血沉+CRP：

    ◇ 感染相关检查：

       √血化验：G试验（-）、GM试验（-）、结核杆菌感染γ干扰素释放试验（-）

       √痰病原学检查：普通细菌涂片染色、普通真菌涂片染色、抗酸杆菌涂片染色、细菌培养、真菌培养未见明显异常。

    ◇ 免疫相关检查：

       √抗核抗体+血管炎抗体：ANA1:40纺锤体型，余阴性，狼疮抗凝血因子试验阴性

       √免疫球蛋白+补体：IgA422mg/dl↑（68-378），C3 134mg/dl↑（70-128），C4 51.9mg/dl↑（16-47），余正常。

       √淋巴细胞亚群：T辅助百分比54%↑（23.3-50.2），余正常。

       √IgE 49.9IU/ml。

    ◇ 血清肿瘤标记物：CA125:160U/ml（

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病历摘要（第三部分）

    ◇ 因患者海鲜过敏，未能完善肺CTPA检查；

    ◇ 因担心咯血量增加，拒绝行支气管镜检查。

    ◇ 友谊医院查寄生虫及疟原虫:

     √ 血IgG抗体：肝包虫、广州管圆线虫、囊虫、肺吸虫、旋毛虫、曼氏裂头蚴、血吸虫、肝吸虫均阴性；

     √ 血丝虫抗原阴性；

     √ 便查寄生虫卵、隐孢子虫抗原、蓝氏贾第鞭毛虫抗原、阿米巴滋养体及包囊、便液基寄生虫卵检测均阴性。

    ◇ 肺通气灌注核素扫描：1.双肺各段多发血流灌注受损，相应通气大致正常，考虑肺栓塞改变。2.左肺下叶内前及外侧基底段，右肺下叶后基底段血流灌注受损，相应通气受损较轻，陈旧肺栓塞？请结合临床及其他检查。

    ◇ 血液系统检查：

      √ 骨髓穿刺病理诊断：骨髓增生尚活跃，造血成分约占60%，粒系增生活跃，各阶段粒细胞均可见，嗜酸性粒细胞增多；红系增生，以中晚幼红为主，可见造血岛；巨核系增生且分布不均匀，偶见小巨核细胞；免疫组化示髓内淋巴细胞、浆细胞散在增多；综上所述考虑为增生活跃骨髓象，伴嗜酸性粒细胞增多，淋巴细胞、浆细胞散在增多。免疫组化结果：CD10、CD20、CD5、CD138散在+，CD117（极个别+），CD34 、TdT(-)，CD14、CD79a少数+，CD235a（红+）， CD61(巨核系+)，MPO（髓系+），CD34（散在少数弱+）；特殊染色结果：网织（+）。

     √ 免疫分型结果：嗜酸性粒细胞增高，未见其他明显异常免疫表型的细胞。

     √ 骨髓细胞形态报告：1.嗜酸增多；2.巨核成熟障碍性血小板减少；3.浆细胞易见。

     √ FIP1L1PDGFRA基因检测阴性。

     √ 贫血三项+总铁结合力：Fe 5.8umol/L↓（11-30），TIBC 40 umol/L↓（45-86），TS 14.6 %↓（20-55），余正常。

    ◇ 超声引导左下肺穿刺活检：

     √ 病理（图3）：（左肺穿刺）少许纤维结缔组织及肺组织，肺泡间隔增宽，纤维母细胞呈息肉样增生，伴慢性炎细胞及嗜酸性粒细胞浸润，组织边缘见少量坏死。特殊染色：弹力染色（+）、Masson(+)、PTAM(-)、PAS(-)、抗酸（-）、银染（-）。

     √ 穿刺肺组织病原学检查：细菌涂片、真菌涂片、抗酸杆菌染色涂片、细菌培养、真菌培养、结核分枝杆菌鉴定及耐药点监测、嗜肺军团菌核酸均（-）。

   ◇ 诊断：嗜酸粒细胞增多症、机化性肺炎、急性肺栓塞、左下肢深静脉血栓形成、血小板减少症、鼻窦炎。嗜酸性肉芽肿性多血管炎高度警惕。

   ◇ 治疗：甲泼尼龙琥珀酸钠40mg 静脉点滴 qd共6天

   ◇ 治疗反应：血常规：EO 0.57*10^9/L，EO% 4.1%，HGB 111g/L，PLT148*10^9/L。胸部MRI增强：急性肺栓塞。主动脉、肺动脉壁、心室心肌未见异常强化灶，双下肺实变灶，较治疗前明显吸收好转。序贯口服激素及利伐沙班治疗。但激素减量后，血嗜酸性粒细胞反复升高，皮疹再发。

   ◇ 修正诊断：嗜酸性肉芽肿性多血管炎。

图3

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病历摘要（第四部分）

    总结和点评：

    嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis withpolyangiitis，EGPA）是一种可累及全身多个系统的、少见的自身免疫性疾病，主要表现为外周血及组织中嗜酸粒细胞增多、浸润及中小血管的坏死性肉芽肿性炎症，属于抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性系统性血管炎。EGPA可累及鼻窦、肺、皮肤、神经系统、心脏、胃肠道、肾脏等多个脏器，自然病程可分为前驱期、组织嗜酸粒细胞浸润期和血管炎期，但不是所有EPGA患者均会经历3个分期，且分期没有明显的界限，可同时出现喘息、嗜酸粒细胞浸润和血管炎的表现。

   本患者发热、皮疹、咯血临床表现中伴随血嗜酸性粒细胞升高、血小板减少，后续辅助检查证实存在嗜酸粒细胞升高继发高凝状态导致肺栓塞及下肢深静脉血栓形成，进而出现血小板减少，同时伴发机化性肺炎。但由于CT引导下肺穿刺标本更多提示机化性肺炎而并非EGPA常见的嗜酸粒细胞肺浸润或血管炎表现，所以最初诊断只能诊断嗜酸粒细胞增多症，但我们是高度警惕EGPA可能。经过激素治疗，患者症状及高嗜酸粒细胞血症、机化性肺炎、肺栓塞均较前改善，提示对激素治疗有反应，但激素减量后皮疹及高嗜酸粒细胞血症再发，故综合患者临床表现、辅助检查及激素治疗反应，修正诊断为嗜酸性肉芽肿性多血管炎。给予激素联合免疫抑制剂治疗后，患者激素顺利减量，病情缓解，目前仍在继续治疗随访中。

   该病例难点在于如何把多个临床表现、多种辅助检查异常通过“一元论”解释，更在于EGPA出现典型血管炎病理改变的比例很低，如何在没有典型血管炎病理证据的情况下早期诊断EGPA。因为缺乏典型哮喘症状及肺功能改变，缺乏BALF及肺组织中嗜酸粒细胞浸润和血管炎证据，所以如果以1990年美国风湿病学会的EGPA分类标准，该患者EGPA的诊断证据并不充分，诊断存在争议。但患者皮肤、血液、血管、肺组织多系统受累伴血嗜酸粒细胞升高，激素减量病情反复，EGPA仍是目前最可能的病因诊断，我们仍需密切动态随诊患者，随时修正诊断及治疗。