1例现有药物难以控制重症哮喘：低T2哮喘管理困境（2019第五期,最新）

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   病例编号：2019 05
   本期坛主：南方医科大学南方医院 杨淑銮 硕士研究生赵海金 副主任医师
   病例提供：南方医科大学南方医院 杨淑銮 硕士研究生赵海金 副主任医师

   全世界有约3亿人受哮喘影响，每年有25万人死于哮喘。据估计，有5%-10%的患者患有重症哮喘，而只有1%-2%的患者出现治疗耐药或难治性哮喘。目前，哮喘的内型分为T辅助细胞2型(Th2型)高型和Th2低型。Th2高型以嗜酸性哮喘为特征，而Th2低型与中性粒细胞增多和寡粒细胞有关。Th2低型对糖皮质激素和支气管扩张剂治疗具有很高的耐药性，这些患者通常有重症哮喘和急性发作症状。作者报告了一位57岁的不吸烟女性，因重症哮喘急性加重而反复于ICU住院治疗，她对支气管扩张剂和类固醇的治疗有抵抗性，需要机械通气治疗。目前，针对中性粒细胞占优势的Th2低型哮喘的治疗指南尚未建立。当在临床实践中遇到这样的患者时，管理起来很困难。本文目的是在参考现有文献的基础上，为这些严重的、可能致命的哮喘患者提供有针对性的治疗方案。

   关键词：哮喘治疗、重症哮喘、中性粒细胞哮喘

   前言

   哮喘是一种慢性炎症性疾病，表现为可逆性气流受限及气道高反应性。全世界有3亿人患有哮喘，年死亡率为25万人。大多数哮喘患者的临床症状在目前可用的治疗方案下可以得到控制。然而，有1%-2%的患者对常规治疗抵抗，称之为重症难治性哮喘。急性发作后，约有30%的患者进入重症监护病房(ICU)，死亡率高达8%。由于严重哮喘，约4%的患者需要机械通气治疗。进入重症监护病房的重症哮喘患者有较高的死亡风险[1-4]。作者报告了一例57岁的女性，因重症难治性哮喘急性发作而多次被收治入ICU。

   病例报道

   一名57岁，无吸烟的高加索女性因突发呼吸急促被其丈夫送入医院。入院后，患者进行了雾化吸入和静脉注射类固醇激素治疗，但患者病情持续恶化，需紧急转入ICU，并进行机械通气。在过去的几个月里，患者出现了几次类似情况，每次就诊都需要机械通气。其丈夫诉患者在入院前没有与病人接触，最近无旅行，也无咳痰。患者无诉劳累时胸口疼痛或呼吸急促。体检时，在呼吸机的作用下，患者无诉不适。她的生命体征如下：血压113/60 mmHg，脉搏每分钟108次(Bpm)，体温98.0°F（36.6度），呼吸频率20次/min(Bpm)，吸入氧浓度为60%时，脉搏血氧为99%。体检可闻及患者双侧的哮鸣音。患者有规律的心率和节律，听诊时没有闻及杂音、奔马律或摩擦音。未见颈静脉扩张或外周水肿。入院后，行CT血管造影(CTA)排除肺栓塞的可能。结果为阴性，同时心脏检查也呈阴性结果。免疫球蛋白E(IgE)水平在正常范围内。如表1所示，血液学结果显示以中性粒细胞为主的白细胞(WBC)计数明显升高。

   将患者送往大学医院，由免疫及变态反应学家接诊。患者服用了达利司特(罗氟米司特)和阿奇霉素。用药后，症状明显改善，患者没有再出现需要门诊或住院治疗的哮喘急性发作。

     
   讨论

   一旦确定了哮喘急性加重的诊断并排除了合并症和混杂因素，欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)将重症哮喘定义为使用大剂量吸入糖皮质激素和支气管扩张剂或全身皮质类固醇治疗的患者，尽管接受了治疗，哮喘仍然无法控制[5]。炎症在哮喘的病理生理机制中起着至关重要的作用。免疫细胞和其他免疫介质引起细支气管收缩和气流直径变小，引起呼气性喘息、咳嗽和呼吸急促等症状。目前，哮喘的内型分为Th2高型和Th2低型。哮喘表型区分的标准方法是建立在临床表现、人口统计学相关的诱因和病理因素的基础上的。表型分化不仅对识别疾病有重要意义，而且有助于预测对药物的治疗反应。区分哮喘表型的新技术包括生物学和相关器官取样，以及炎症标记物的使用。例如，根据表型表现，将哮喘分为嗜酸性哮喘和非嗜酸性哮喘。嗜酸粒细胞哮喘起病缓慢，渐进发展，对治疗起效较慢但有效。嗜中性粒细胞性哮喘发作迅速，对治疗反应迅速，但患者往往复发迅速[4-9]。

   Th2高型可上调CD4+ 细胞的表达，刺激IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子的表达，导致痰液和气道中嗜酸粒细胞计数增加。Th2高型嗜酸性哮喘通常对类固醇治疗有反应。哮喘的治疗大多旨在针对2型炎症，且直接针对Th2高型。抗IgE治疗应用于血清IgE水平高于30IU/ml的哮喘患者，是第一种有效的抗过敏性哮喘的单克隆抗体。目前，两种抗IL-5药物，美波利单抗和雷西珠单抗已被批准用于重度的嗜酸性哮喘。IL-5受体抑制剂雷西珠单抗可减轻嗜酸粒细胞性哮喘的加重。此外，抗IL-4受体α(如Dupiumab)的治疗已证明可减少重症哮喘的恶化，对嗜酸性粒细胞水平较高的患者有更显著的益处[10]。目前正在进行试验的其他药物包括抗胸腺基质淋巴细胞生成素，如tezepluab，在IIb期临床试验中显示出其可改善重症哮喘的症状。抗IL-13抗体tralokinumab在III期试验中显示出不一致的结果，表明其在治疗严重哮喘症状方面难有益处[11-12]。

   急性重症哮喘的发病机制尚未完全确定，但支气管活检显示其中性粒细胞增多。在致死性突发哮喘患者中也可见显著的中性粒细胞，它们可能在哮喘恶化加重中起重要作用。糖皮质激素耐药性哮喘主要见于成年人，与肥胖、吸烟、维生素D水平低、非嗜酸性(低Th2炎症)等合并症相关。Th2低型没有任何特异性的生物学标记物，通常根据排除Th2高的生物标记物来诊断。Th2低型表现为中性粒细胞增多，寡粒细胞。Sur等人得出结论，速发型哮喘气道粘膜下层中性粒细胞较嗜酸性粒细胞增多[6]，中性粒细胞的募集涉及多种途径，如肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6、IL-8、IL-23和IL-17等[13]。

   目前，尚无针对Th2低型哮喘的特异性治疗方法。吸入类固醇激素可阻断上皮IL-8的分泌。然而，重症哮喘患者接受较高剂量糖皮质激素治疗，其IL-8的浓度仍然很高。类固醇激素的长期使用抑制中性粒细胞凋亡，可能导致中性粒细胞计数增加。这可能是中性粒细胞为主的哮喘对糖皮质激素和常规治疗产生耐药性的原因。气道中的中性粒细胞释放IL-8后，通过C-X-C趋化因子受体2(CXCR2)途径，在黏膜下层募集和激活中性粒细胞。托德等人进行的一项小样本双盲研究的结论表明，双重C-X-C趋化因子受体1(CXCR1)和CXCR2拮抗剂通过抑制中性粒细胞的迁移而减少循环和气道中性粒细胞的数量[13]。一项第二阶段的研究表明CXCR2拮抗剂SCH527123是安全的，可以减少痰中性粒细胞，改善严重哮喘症状。大环内酯类如克拉霉素和阿奇霉素也可调节IL-8水平以及中性粒细胞的聚集和活化。对于非嗜酸性哮喘患者，这可能是传统治疗的一种长期添加治疗。然而，临床医生应该意识到抗生素的耐药性和它的副作用[5，14-16]。一种磷酸二酯酶-4的选择性阻断剂，如罗氟司特，在卵白蛋白哮喘小鼠中与氟替卡松联合使用，减少了支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的数量，说明其对哮喘的改善作用[17]。

   同时，另一项使用CXCR2拮抗剂AZD5069作为添加治疗的临床试验显示其对重症哮喘患者的病情没有明显改善。使用抗TNF-α抗体治疗哮喘的研究显示对疗效尚无定论，而且有如感染和恶性肿瘤等严重的副作用[13，16]。与IL-17ra结合的人单克隆抗体(如溴丙单抗)，用来治疗重症哮喘患者的随机对照试验，在哮喘控制方面没有显示出明显的改善，试验也因诸如自杀等心理健康问题的副作用而停止。其他IL-17ra，如secukinumab，与基线相比，不影响健康人痰液中性粒细胞计数[15，18]。Th2低型哮喘的治疗选择有限，需要进一步研究了解其潜在机制并找到合适的治疗方法。

   笔者认为在面对重症难治性哮喘时，首先判断病人治疗的依从性，同时优先考虑患者是否同时合并有鼻炎，鼻窦炎，支气管扩张，ABPA等。然后进行详细表型和内因型的区分。现有临床的药物如奥马珠单抗针对过敏性中重度哮喘显示良好的疗效，针对中性粒细胞型重症哮喘，大环内酯类及LAMA值得临床关注和使用，这与本例观点一致，而生物制剂应用于临床尚需时日；对于以靶向气道平滑肌的支气管热成型术，国内多家单位观察亦显示良好的疗效，然而其对低T2表型哮喘效果如何，临床入选对象及疗效预测指标等均值得深入探讨。

   结论19

   吸入糖皮质激素和支气管扩张剂或全身使用糖皮质激素的治疗不足以治疗Th2低、中性粒细胞为主的哮喘。对当前治疗方案耐药的低Th2型哮喘，目前尚无明确的治疗指南。最近的新药物是明确针对Th2高型或嗜酸性哮喘。特异性炎症介质在哮喘中的作用需要精确的疾病亚型，才能优化管理和开发有效合理的治疗。因此对于对现有治疗抵抗的严重和急性发作的哮喘，需要意识到他们可能有Th2低型哮喘，并了解这类哮喘的一些治疗方案，可能有助于防止患者需要再次入住ICU和可能导致的死亡。

参考文献
1.VaidehiK, Bandi V, Guntupalli KK: Acute severe asthma: recent advances. Curr OpinPulmMed. 2007, 13:1-7.
2.SimatovicJ, Zhu J, Gao C, et al.: Characteristics of individuals admitted to theintensive care unit for asthma. J Pulm Respir Med. 2015, 5:256.10.4172/2161-105X.1000256
3.Gupta D, Keogh B, Chung KF, et al.: Characteristics and outcome for admissionsto adult,general critical care units with acute severe asthma: a secondaryanalysis of the ICNARC Case Mix Programme Database. Crit Care. 2005, 9:S14-S24.10.1186/cc3746
4. FahyJV: Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many . Nat RevImmunol. 2015, 15:57-6
5. 10.1038/nri37865.Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al.: International ERS/ATS guidelines ondefinition,evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J.2014,43:343-373.10.1183/09031936.00202013
6. SurS, Crotty TB, Kephart G, et al.: Sudden-onset fatal asthma: a distinct entitywith few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa?.Am Rev Respir Dis.1993, 148:713-719. 10.1164/ajrccm/148.3.713
7.Jatakanon A, Uasuf C , Maziak W, Lim S , Chung KF, Barnes PJ: Neutrophilicinflammation in severe persistent asthma . Am J Respir Crit Care Med1999,160:1532-1539.10.1164/ajrccm.160.5.9806170
8.Stokes JR, Casale TB: Characterization of asthma endotypes: implications fortherapy . Ann Allergy Asthma Immunol . 2016, 117:121-125.10.1016/j.anai.2016.05.016
9.Pembrey L, Barreto ML, Douwes J, et al.: Understanding asthma phenotypes: theWorld Asthma Phenotypes (WASP) international collaboration.. ERJ Open Res.2018, 4:3.
10.Castro M, Corren J, Pavord ID, et al.: Dupilumab efficacy and safety inmoderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018, 378:2486-2496.10.1056/NEJMoa1804092
11.Corren J, Parnes JR, Wang L, Mo M, Roseti SL, Griffiths JM, van der Merwe R:Tezepelumab demonstrates clinically meaningful improvements in asthma control(ACQ-6) in patients with uncontrolled asthma: results from a phase 2b clinicaltrial. J Allergy Clin Immunol. 2018,141:80. 10.1016/j.jaci.2017.12.259
12.Panettieri RA Jr, Sjobring U, Peterffy A, et al.: Tralokinumab for severe,uncontrolled asthma (STRATOS 1 and STRATOS 2): two randomised, double-blind,placebo-controlled, phase 3 clinical trials. Lancet Respir Med. 2018,6:511-525. 10.1016/S2213-2600(18)30184-X
13.Todd CM, Salter BM, Murphy DM, et al.: The effects of a CXCR1/CXCR2 antagoniston neutrophil migration in mild atopic asthmatic subjects. Pulm Pharmacol Ther.2016, 41:34-39. 10.1016/j.pupt.2016.09.005
14.Hartley R, Berair R, Brightling CE: Severe asthma: novel advances in thepathogenesis and therapy. Pol Arch Med Wewn. 2014, 124:247-254.
15.Planaguma A, Domenech T, Pont M, et al.: Combined anti CXC receptors 1 and 2therapy is a promising anti-inflammatory treatment for respiratory diseases byreducing neutrophil migration and activation. Pulm Pharmacol Ther. 2015,34:37-45.10.1016/j.pupt.2015.08.002
16.Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, Scott RJ, Gibson PJ: Clarithromycin targetsneutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am J Respir Crit CareMed. 2008, 177:148-155.10.1164/rccm.200707-1134OC
17.Murad HA, Habib HS, Rafeeq MM, Sulaiman MI, Abdulrahman AS, Khabaz MN:Co-inhalation of roflumilast, rather than formoterol, with fluticasone moreeffectively improves asthma in asthmatic mice. Exp Biol Med (Maywood). 2017,242:516-526. 10.1177/1535370216685006
18. ZhuL, Ciaccio CE, Casale TB: Potential new targets for drug development in severeasthma .World Allergy Organ J. 2018, 11:30. 10.1186/s40413-018-0208-1
19.Ijaz HM,etal.A Case of Persistent Asthma Resistant to Available Treatment Options:Management Dilemma.Cureus. 2019Mar 6;11(3):e4194. doi: 10.7759/cureus.4194.