“反复咳嗽、咳痰8年余，发热伴关节痛40天”（2018年第十二期，第四部分更新，最新）

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   病例编号：病例编号：2018 12

   本期坛主：深圳市第三人民医院肺病二科 付亮 主治医师 邓国防 主任医师

   病例提供：深圳市第三人民医院肺病二科 付亮 主治医师 邓国防 主任医师

        

病例摘要(第一部分)

   病例基本资料

   一般情况：患者，男性，74岁。

   主诉：“反复咳嗽、咳痰8年余，发热伴关节痛40天”，于2017-1-31入院。

   现病史：8年余前因反复咳嗽、咳痰而在外院诊断慢阻肺，间断使用沙美特罗氟替卡松（舒利迭）及强的松治疗（具体诊治不详）。4年前（2013年）因肺部感染在外院住院治疗，胸片提示双肺散在条索影伴间质改变，治疗后好转，当时同时诊断陈旧性肺结核。40天前无明显诱因下出现低热、关节痛，于2017年1月在深圳市人民医院诊断类风湿性关节炎，1月18日胸部CT示“双肺多发斑片影、双上肺多发空洞”，较前（2013年胸片）明显增多。给予消炎镇痛药物、头孢呋辛抗感染等治疗后发热、疼痛可缓解，治疗后未复查胸部CT。出院后再次出现发热，为持续性发热，体温未测，无伴畏寒，无明显胸闷、无呼吸困难、无咯血、胸痛。至北大深圳医院就诊，1月29日查血常规N%升高，CRP、ESR升高。痰AFB（+++）。给予美罗培南抗感染1天，仍持续发热，因考虑肺结核可能，2017年1月31日转来我院住院。

   起病以来，精神睡眠一般，大小便正常，食欲减退，体重减轻。

   既往史：40年前诊断肺结核，曾经不规律抗结核治疗5年，具体药物不详。2017年1月在深圳市人民医院诊断类风湿性关节炎，给予消炎镇痛药物、头孢呋辛抗感染后发热、疼痛可缓解。否认心脏病、高血压、糖尿病等重大疾病史。

   个人史：吸烟40年，已戒烟3年。饮酒40年，未戒烟。

   家族史：无特殊。

   入院体检： T：39.2℃　P：90 次/分  R：25 次/分 BP：125/73mmHg 痛苦面容。消瘦。浅表淋巴结未扪及肿大。双肺呼吸音粗，右肺闻及湿性啰音，未闻及干鸣音。心腹未见异常。右侧膝关节不能屈曲，关节肿胀。下肢无水肿。
   入院后，血气分析（鼻导管吸氧2L/分）：pH7.498，PaCO2：29.2mmHg，PaO2：73.5mmHg，HCO3-22.7mol/L。血常规 WBC 7.82*109/L，N%83.3%，Hb 98g/L。Alb 28g/L。PCT0.309ng/mL。CRP 96.21mg/L。D-二聚体 3.32ug/mL。

   胸部影像学资料如下图：

   讨论：请制定下一步的诊疗计划？

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病历摘要（第二部分）

   入院后完善的相关检查：

   1/2 CD4+T淋巴细胞绝对计数 358 个/ul。

   痰涂片：少量G+及G-菌，未见真菌。痰培养：未见特殊细菌生长，未见真菌生长。9/2 血培养：需氧菌、厌氧菌（-）。

   1/2 血结核淋巴细胞检测（-）。3/2 痰AFB（+++）。痰GeneXpert（-）。

   10/2胸腔积液 WBC5077*106/L，RBC 2000*106/L，MN%25.8%，PMN 74.2%。TP 26.7g/L，ADA 20.8U/L，LDH 296 U/L；CEA 2.99ug/L。胸腔积液 结核淋巴细胞检测阳性。

   6/2 气管镜：可见散在脓性分泌物，以左下叶背段多，未见干酪样物及新生物；双侧支气管炎性改变。6/2 BALF AFB（+++），GeneXpertTB-DNA（-）。7/2 BALF 呼吸道病原体十三项（-）。8/2 BALF培养：细菌（-），真菌（-）。

   9/2 痰培养有分枝杆菌生长，鉴定为“胞内分支杆菌+（少量）鸟分枝杆菌”。

   1/2 RF（+），抗CCP抗体（+）。抗核抗体谱及血管炎三项（-）。

   3/2 心脏彩超：左心舒张功能减退；室间隔、左室后壁稍增厚；主动脉弹性减退；主动脉瓣退行性改变；主动脉瓣轻-中度关闭不全；三尖瓣少量返流；EF% 85%。

   4/2 胸部CT：左上肺散在斑片影同前（外院18/1胸部CT），左下肺空洞较前缩小、斑片影缩小；右上叶、中叶新出现弥漫性病灶，大部分呈蜂窝状、斑片影、磨玻璃影。

   7/2 胸部CT：考虑双肺继发性肺结核伴空洞形成，不除外混合感染可能；双侧少量胸腔积液（右侧为主）；较2017-02-04 CT两肺病变增多增浓、双侧胸腔积液有增多。

   入院后临床诊治经过：

   入院后1周，患者临床症状持续加重（咳嗽、气喘、发热）。入院后立即开始复治方案抗结核治疗（对氨基水杨酸异烟肼、利福喷汀、吡嗪酰胺，莫西沙星）；入院后31/1开始给予“头孢哌酮他唑巴坦”抗感染，2天后（2/2）改为“美罗培南”抗感染。4/2肺部病灶较半月前（17/1）明显增多，4/2加用“伏立康唑”经验性抗真菌。入院后7天（7/2）肺部病灶继续显著加重。

           

   讨论：根据目前的检查结果，如何制定治疗方案？

采莲

考虑NTM肺病，不是肺结核病。

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治疗上根据痰培养主要看克拉霉素有没有耐药，若敏感选用克拉霉素，丁胺卡那，乙胺丁醇等敏感的药物。

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病历摘要（第三部分）

   入院后继续完善的相关检查：

               

   9/2 血培养：需氧菌、厌氧菌（-）。

   10/2胸腔积液 WBC5077*106/L，RBC 2000*106/L，MN%25.8%，PMN 74.2%。TP 26.7g/L，ADA 20.8U/L，LDH 296 U/L；CEA 2.99ug/L。胸腔积液 结核淋巴细胞检测阳性。

   6/2 气管镜：可见散在脓性分泌物，以左下叶背段多，未见干酪样物及新生物；双侧支气管炎性改变。6/2 BALF AFB（+++），GeneXpertTB-DNA（-）。7/2 BALF 呼吸道病原体十三项（-）。8/2 BALF培养：细菌（-），真菌（-）。

   9/2 痰培养有分枝杆菌生长，鉴定为“胞内分枝杆菌+（少量）鸟分枝杆菌”。24/2、16/3、20/4 BALF 三次分枝杆菌鉴定：胞内分枝杆菌。

   入院后临床诊治经过：

   因实验室检查提示存在“鸟胞内分枝杆菌”，7/2更改抗分枝杆菌方案为涵盖结核菌、慢性生长型非结核分枝杆菌的药物组合：异烟肼、利福平、利奈唑胺、阿米卡星。10/2复查胸部CT提示肺部病灶继续加重，但观察患者的发热逐渐下降，此后继续观察肺部病灶呈逐渐好转。10/2开始因实验室检查不支持结核病，且复查肝功能提示胆红素升高，14/2停用了“异烟肼、利福平”，继续予“利奈唑胺、阿米卡星”治疗。后续实验室检查确诊了胞内分枝杆菌肺病。26/2更改胞内分枝杆菌治疗方案为“克拉霉素、莫西沙星、阿米卡星”，出于肝功能损害的考虑，未恢复使用“利福平”。“利奈唑胺”使用3周，考虑其副作用较大，26/2予以停用。后因肝功能恢复正常，7/3更改抗胞内分枝杆菌方案为“克拉霉素、利福平、乙胺丁醇”。

              
              

   讨论：制定下一步诊断、治疗方案？

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病历摘要（第四部分）

   后续检查结果：

   25/2、28/2 痰培养：嗜麦芽窄食单胞菌。12/3 BAL细菌培养（-）。27/3 痰细菌培养（-）。1/4BAL细菌培养（-）。

   31/3 BALF 13种核酸检测：MRSA。1/4 BAL细菌培养（-）。

   入院后临床诊治经过（病情再次变化）：

   考虑入院后“美罗培南”一周无效，10/2改为“舒普深”。患者临床表现较为平稳。25/2、28/2 痰培养：嗜麦芽窄食单胞菌。针对嗜麦芽窄食单胞菌，26/2加用“强力霉素”，形成抗感染方案“头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星、强力霉素”。6/3胸部CT提示：右侧胸腔积液增多，左上叶空洞内新发液平面，左肺斑片影有所增多。考虑抗感染效果欠佳，7/3停用了上述抗生素，改用“复方磺胺甲恶唑”。12/3行气管镜检查，BAL没有再次找到嗜麦芽窄食单胞菌。后因消化道反应明显，20/3停用了“复方磺胺甲恶唑”。

   此后患者临床症状（包括体温）平稳，直到30/3再次出现发热（38.3℃）。气管镜检查BAL核酸检测报告MRSA，但细菌培养阴性。1/4加用利奈唑胺经验性抗感染治疗。此后患者未再发热。11/4 CT：胸腔积液减少，双肺病灶同前，左上肺空洞液平面减少。27/4 CT：双肺病灶好转。3/5予以出院。

            

            

            

   出院后随访（至今已有2年）：

   23/7外院CT：双肺较前好转。

   3/8 调整方案：克拉霉素、利福平、乙胺丁醇（停阿米卡星，共使用6个月）。

   23/12我院CT：双肺较前好转。

   2018年16/5我院CT：大致同前。

   2018年29/10我院CT：双下肺间质性改变增多，余肺大致同前。

   2018-11-6 痰分枝杆菌培养：抗酸杆菌（+）。

                                 

                              

   本病例最终诊断：1、胞内分枝杆菌肺病 2、社区获得性肺炎 3、医院获得性肺炎 4、陈旧性肺结核 5、支气管扩张 6、慢性阻塞性肺病 7、类风湿性关节炎 8、酒精性肝病 9、药物性肝炎 10、双下肢动脉粥样硬化斑块形成 11、湿疹 12、低蛋白血症 13、低钾低钠血症 14、营养不良

    总结和点评：

   本例患者存在慢性呼吸道疾病、长期使用吸入激素，本次以发热起病，表现为感染血象和双肺弥漫性病变。外院及我院给予“重锤猛击”的抗感染治疗后肺部病灶仍然急剧进展、临床症状加重。经呼吸道标本培养证实为非结核分枝杆菌（NTM）感染，但不排除合并其他感染。临床诊治经过较为曲折。

   分析病例特点如下：
   （1）长期发热、双肺弥漫性病变快速进展，但未发生呼吸衰竭；
   （2）初期未找到致病菌，中期找到了非结核分枝杆菌（胞内分枝杆菌， M. aviumcomplex，MAC），后期发现可疑的合并菌（嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA）；
   （3）初期（入院后1周内）的强力抗感染、抗结核治疗效果欠佳（部分药物对胞内分枝杆菌亦有效，如利福平、乙胺丁醇）。中期（入院后1月内）加用抗非结核分枝杆菌治疗（针对MAC，克拉霉素、利福平、阿米卡星、利奈唑胺）后，病情逐渐稳定好转。后期针对可疑合并感染，虽然加用了抗菌药物，但力度不大、时间不长，病情好转似乎与此关系不大，这些合并菌的出现可能为菌群失调、二重感染所致。
   （4）经过2年的长期抗分枝杆菌治疗，MAC仍然存在，但患者病情稳定、肺部病灶逐渐吸收好转，提示治疗有效。

   本例患者既往有肺结核治疗史、肺部遗留陈旧性病灶（包括空洞、支扩），长期使用吸入激素，近年来生活在广东沿海地区。上述特点均为NTM感染的危险因素[1]。MAC是最常见的NTM，为慢速生长菌[1]，本例培养报阳时间即为1周左右。关于NTM肺病的诊断，国内沙巍教授有如下经验总结：（1）病灶符合NTM肺病特征性表现，是诊断的首要条件；（2）痰多次培养到相同的NTM，必须排除上呼吸道污染的可能；（3）尽可能行BALF培养，培养报阳一次不能诊断NTM肺病；（4）分子生物学鉴定不能代替痰培养作为诊断依据；（5）可能存在NTM和结核菌共同感染的情况。上述经验值得思考和借鉴。MAC肺病通常呈慢性病程[1, 2]，少见快速进展型MAC肺病的文献报道。依据国内外指南及共识[2-4]，本病例可确诊为MAC肺病（无合并活动性肺结核），但是否能用MAC肺病完全解释其入院后初期表现，尚存疑虑；其障碍之一在于发病初期并未行肺组织病理检查，此后遵照患者意愿亦未行病理检查[3]。

   关于NTM病的治疗方案，问题远多于答案。将NTM病与结核病相比较，NTM病缺乏循证医学证据来充实其指南/共识[5]，现有推荐方案与临床疗效之间存在较大差距。沙巍教授指出目前NTM病的治疗难点：（1）没有特异高效的抗NTM药物，大部分抗结核药物对其无效，一些新药价格昂贵、疗效未明；（2）药敏结果和临床疗效不符合；（3）治疗失败率高，或无法组成有效方案；（4）复发率高；（5）并发症、合并症较多。面对东南沿海地区（包括广东省）逐年增多的NTM疫情[6]，结核科与呼吸科医务人员任重而道远。

参考文献
[1] 中华医学会结核病学分会, 编辑委员会中华结核和呼吸杂志. 非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2012,35(8):572-580.
[2] Griffith D E, Aksamit T,Brown-Elliott B A, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment,and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases[J]. Am J Respir CritCare Med, 2007,175(4):367-416.
[3] 中华医学会结核病学分会, 非结核分枝杆菌病实验室诊断专家共识编写组. 非结核分枝杆菌病实验室诊断专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016,39(6):438-443.
[4] Haworth C S, Banks J, CapstickT, et al. British Thoracic Society guidelines for the management ofnon-tuberculous mycobacterial pulmonary disease (NTM-PD)[J]. Thorax,2017,72(Suppl 2):i1-i64.
[5] 邓国防, 付亮, 唐怡敏, 等. 277例非结核分枝杆菌肺病治疗状况分析[J]. 中国防痨杂志, 2017,39(4):391-396.
[6] Yu X, Liu P, Liu G, et al. Theprevalence of non-tuberculous mycobacterial infections in mainland China:Systematic review and meta-analysis[J]. J Infect, 2016,73(6):558-567.