生物制剂药物可以给哮喘患者带来哪些益处？

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王长征

重庆，陆军军医大学新桥医院呼吸内科 400037

   重症哮喘是按照GINA推荐的4步治疗方案仍不能有效控制的哮喘，常需要口服激素等GINA的第五步治疗。近年来，用于GINA方案推荐的第五步的生物靶向治疗药物的不断问世，给重症难治性哮喘治疗带来希望。

    抗IgE单抗（奥马珠单抗）是第一个用于重症过敏性哮喘的生物制剂药物。2003年、2004年分别被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟批准上市。2017年8月奥马珠单抗被中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市。 随后，在欧美陆续还有4种哮喘生物制剂药物上市。2015 年抗IL-5单抗/美泊利（Mepolizumab）获美国FDA批准、12月获欧盟批准。2016年3月美国FDA批准抗IL-5单抗/瑞利珠（Reslizumab）上市，同年6月欧盟药品管理局批准。2017年11月抗IL-5R单抗（Benralizumab，还没有正式的中文译名）获美国FDA批准上市。2018年10月抗IL-4R单抗（Dupilumab）被美国FDA批准用于Th2型的中重度哮喘治疗。

   奥马珠单抗针对IgE介导的过敏反应。美帕利、瑞利珠和Benralizumab都是针对嗜酸性细胞分化、成熟和活化。Dupilumab阻断IL-4和IL-13的信号传导。从本质上，它们都是抗炎药物，可以阻断哮喘炎症特异的发生途径。临床适用的患者应该是血清IgE水平升高和/或气道内嗜酸性细胞增多的哮喘患者。

   GINA推荐的治疗方案中，抗IgE和抗IL-5/IL-5R单抗都是附加治疗方法，即在原来的控制药物治疗基础上添加治疗。目前，还没有证据表明，这些生物药物可以单独用于哮喘治疗。那么，这些药物究竟可以给病人带来哪些益处？或者说生物制剂药物治疗的有效性表现在哪些方面？简要介绍如下。

   减少急性加重：在这些生物药物的II-III期临床研究中，最重要的疗效指标是急性加重率。奥马珠单抗的临床研究显示，可以减少急性加重率从15.3%-60.4%。美泊利单抗47%-90%。瑞利珠43-59%%，Benralizumab 约51%，Duplizumab46%-67%。法国的一项真实世界中奥马珠单抗治疗有效性的研究显示，奥马珠单抗可以减少成人患者58.6%、儿童及青少年患者70.4%的急性加重。减少哮喘的急性加重是使用生物制剂药物治疗最重要的获益之处。

   改善肺功能：从临床研究的结果看，奥马珠、美帕利、瑞利珠、Benralizumab和Duplizumab等都可以在不同程度上显著地改善肺功能。奥马珠改善FEV1的从治疗后第8周开始达到显著差异。Benralizumab的作用似乎更强，从治疗后第4周开始改善。并且，在整个研究期间维持这种改善作用。然而，改善肺功能的程度也不会随治疗时间延长，改善得更为显著。奥马珠改善FEV1的程度大致在100ml左右。美帕利单抗改善FEV1的作用大致与奥马珠相似，在100ml左右。针对IL-5R和IL-4R的Benralizumab和Dupilumab在临床试验中对FEV1的改善作用，大致在110ml-150ml左右。因为是不同的临床试验，它们改善肺功能的作用的强弱还不能由此得出结论。但还是可以看出一定的端倪。

    减少口服激素的剂量：临床研究显示，使用Benralizumab治疗后患者的口服激素剂量可以减少75%。美帕利单抗治疗激素依赖性哮喘的研究显示，经过20周的治疗，口服激素减少90%-100%的患者为23%，减少75%-90%的患者为17%。平均减少激素为50%。

   改善哮喘症状和患者生活质量：美泊利单抗II期临床试验结果显示，美泊利单抗改善患者生活质量（SGRQ）,与安慰剂组的差异可以达到5.8（P=0.02），超过最小临床意义差值要求的4。对哮喘症状ACQ-5的改善从第2周开始维持到试验结束的24周。开始治疗前哮喘控制水为为控制，评价ACQ-5为2分，治疗结束时可以达到部分控制水平的边缘，即ACQ-5为1.5左右，与安慰剂组的差值可以到达0.52。从临床研究的结果看，几种生物制剂治疗都不可以在不同程度上改善哮喘症状和患者生活质量。与安慰剂比较可以达到统计学的显著差异，但改善程度还不是很理想。

   其它：奥马珠单抗可以阻断IgE介导的过敏反应。因此，从理论上讲，奥马珠对于IgE途径起关键作用的慢性寻麻疹、过敏性鼻炎等过敏性疾病甚至有比哮喘更好的疗效。2014美国FDA批准奥马珠单抗用于慢性寻麻疹治疗，临床使用的实际也表明了奥马珠对这类疾病非常有效。所以，哮喘患者合并寻麻疹等其它过敏性疾病，使用奥马珠单抗是很好的适应症。抗IL-4R单抗Dupilumab也同时具有治疗过敏性哮喘和慢性湿疹的适应证。

   美泊利、瑞利珠和Benralizumab对嗜酸性细胞增多症也有很好的疗效。2017年美国FDA已经批准美帕利用于嗜酸性肉芽肿疾病的治疗。如果哮喘合并嗜酸性鼻息肉等嗜酸性肉芽肿疾病特别适合使用美帕利单抗。瑞利珠和Benralizumab还没有相应的适应证，但从作用机制上看，同样可能对嗜酸性细胞增多性疾病有效。

    综上所述，目前的生物制剂药物治疗给患者带来的最大获益是，减少哮喘的急性加重。此外，对激素依赖性哮喘，可以减少口服激素的使用。最后，对肺功能和哮喘症状的改善，可能不同患者感觉有所不同。因为，生物制剂作为抗炎药物，不可能达到支气管扩张剂那样的改善肺功能和哮喘症状的作用。目前，生物制剂药物的价格仍非常昂贵。因为，选择适当的患者，让使用这些药物可以用最大的获益是我们临床医生应该注意的问题。

参考文献

1、Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ，et al. Oral glucocorticoid-sparing effectof mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med2014;371:1189-97

2、Bleecker ER, FitzGerald JM, ChanezPet al. Efficacy and safety of benralizumab for patients withsevere asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroidsand long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre,placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2115-2127.

3、Castro M, Zangrilli J,Wechsler ME et al. Reslizumab for inadequatelycontrolled asthma with elevated blood eosinophil counts: results fromtwo multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase3 trials. Lancet Respir Med.2015;3(5):355-66.

4、Blauvelt A, deBruin-Weller M, Gooderham M, et al.Long-termmanagement of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab andconcomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised,double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 ;389(10086):2287-2303

沛智

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