首例报道：美泊利单抗成功用于治疗变应性支气管肺曲霉病（ABPA）(2018年第五期，最新)

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   病例编号：2018 05

   本期坛主：南方医科大学南方医院 李博厚 医师 赵海金 副主任医师
   病例提供：南方医科大学南方医院 李博厚 医师 赵海金 副主任医师

   背景：变应性支气管肺曲霉病（ABPA）是一种变应性肺疾病，包括对烟曲霉的复杂超敏反应。ABPA的临床特征包括喘鸣，粘液嵌塞和肺组织浸润。口服糖皮质激素和抗真菌药物是ABPA的标准疗法，但长期使用全身糖皮质激素常常会导致严重的副作用。

   案例介绍：64岁，女性患者，根据支气管哮喘病史（自从40岁），总IgE升高，存在血清沉淀抗体，特异性的烟曲霉IgE抗体升高以及肺部浸润，诊断为ABPA。支气管镜活检发现嗜酸性粘液性嵌塞。全身应用激素治疗开始后，症状消失。停用糖皮质激素治疗5个月后，外周血嗜酸性粒细胞增多和肺部浸润复发。重新启动全身糖皮质激素治疗，并且添加伊曲康唑抗真菌治疗。患者短期使用全身性糖皮质激素治疗哮喘发作外，未使用糖皮质激素，采用伊曲康唑治疗，哮喘稳定3年。 2017年，患者病情明显恶化。实验室检查发现显著的嗜酸性粒细胞增多（3017 /μL），胸部CT显示左肺上叶有肺浸润，双肺下叶有粘液嵌塞。患者接受高剂量吸入皮质类固醇/长效β-受体激动剂，长效毒蕈碱拮抗剂，白三烯受体拮抗剂和茶碱治疗;肺功能测定显示第1秒 用力呼气容积（FEV1）为1.01 L。哮喘控制测试（ACT）评分为18，表示哮喘未控制。此时开始使用美泊利单抗（100毫克/4周）用于治疗重症支气管哮喘伴ABPA加重。 mepolizumab治疗4周后，支气管哮喘症状明显改善，ACT评分增至24。外周血嗜酸性粒细胞计数降至174 /μL。肺功能测定显示肺功能改善（FEV1：1.28 L）。胸部CT扫描显示肺部浸润和粘液嵌塞消失。

   结论：这是第一例使用美泊利单抗治疗ABPA的病例。在症状，肺功能，外周血嗜酸性粒细胞计数和胸部影像中，美泊利单抗均显示出明显的疗效。美泊利单抗可以减少全身糖皮质激素的作用，可考虑作为替代治疗方案。

   讨论：美泊利单抗是一种针对IL-5的人源化单克隆抗体（IgG1，Kappa，mAb）。IL-5是调节血液和组织嗜酸性粒细胞的主要细胞因子之一。美泊利单抗可阻止IL-5与嗜酸性粒细胞上的IL-5受体复合物的α链结合，从而抑制IL-5信号通路，抑制外周血和组织中嗜酸性粒细胞的信号和过表达。2015年美国FDA推荐美泊利单抗（Nucala，GSK公司）作为哮喘附加维持治疗药物，治疗18岁及以上的严重嗜酸细胞性哮喘（SEA）患者。

   SEA定义为治疗开始时血嗜酸细胞≥150cells/μL，或者过去12个月内血嗜酸细胞≥300cells/μL。近年来多项研究证实美泊利单抗可以显著减少SEA急性加重频率，提高患者生活质量，改善哮喘控制。既往在重症哮喘研究中，美泊利单抗给予的剂量和方式有所不同。早期研究中DREAM研究中纳入600例重症嗜酸粒细胞哮喘，不论IgE水平和过敏状态，不同剂量（75, 250, or 750 mg)静脉给予美泊利单抗均可以减少哮喘发作（39%–52%） 和提高生活质量，但对症状及肺功能影响不大。进一步研究发现研究中，每月静脉给予750 mg，共12月，可以显著减少重症哮喘急性加重，减少气道重塑。SIRIUS研究纳入135例需要至少使用半年口服糖皮质激素嗜酸粒细胞重症哮喘，病人每4周皮下注射给予100毫克/每4周美泊利单抗，边续20周，结果显示单抗可以减少50%激素使用量，减少发作，并且可以改善哮喘控制，提高生活质量。近期又有多项研究证实皮下注射的类似效果。国内正在进行美泊利单抗治疗重症哮喘的临床研究，然而目前尚缺乏对其确切使用人群，长期治疗评价指标及疗程的研究结论。

   本研究中美泊利单抗给予的剂量为100毫克/每4周，也是采用皮下注射方式，初步的结果提示美泊利单抗可以作为ABPA治疗的新的选择，支持IL-5介导的嗜酸性粒细胞活化在ABPA发病机制中扮演重要角色。本研究仅为观察4周的结果，其长期疗效，未来需要更多的临床经验的积累以及研究来进一步验证，包括使用方式及治疗剂量及时程均需进一步探讨。

   关键词：过敏性支气管肺曲霉病; 支气管哮喘;嗜酸性细胞增多;美泊利单抗

文献
1.Terashima T, Shinozaki T, Iwami E,et al.A case of allergic bronchopulmonary aspergillosis successfully treated with mepolizumab. BMC Pulm Med. 2018 Mar 27;18(1):53. doi: 10.1186/s12890-018-0617-5.
2.Gunsoy NB，et al. Evaluation of Potential Continuation Rules for Mepolizumab Treatment of Severe Eosinophilic Asthma.J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Dec 16. pii: S2213-2198(17)30914-5. doi: 10.1016/j.jaip.2017.11.026. [Epub ahead of print]
3.Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. New Engl J Med. 2009;360(10):985–993
4.Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al; SIRIUS investigators. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1189–1197. 69. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al; MENSA Investigators. 5.Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198–1207. 70. Lugogo N, Domingo C, Chanez P, et al. Long-term efficacy 6.and safety of mepolizumab in patients with severe eosinophilic asthma: a multi-center, open-label, phase IIIb study. Clin Ther. 2016;38(9):2058–2070.