识别“哮喘”的另一重身份(2017年第七期，第四部分更新，最新)

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   病例编号：2017 07

   本期坛主：中日医院呼吸与危重症医学科 苏楠 主任医师

   病例提供：中日医院呼吸与危重症医学科 苏楠 主任医师

病历摘要 （第一部分）

   基本资料

   一般情况：女性，52岁，职员，2017-07-06入院

   主诉：间断气短、喘息2年余，加重20天

   现病史：2年前无明显诱因出现咳嗽，咳少量白粘痰，伴喘息、气短，活动后为著，接触刺激性气味后加重，并呈进行性进展，曾就诊于当地医院，诊断为“支气管哮喘”，给予“布地奈德福莫特罗粉剂（160/4.5ug）1吸 bid，孟鲁司特钠10mg qn，西替利嗪10mg qn”治疗。院外相对规律用药，由于症状控制不理想，反复调整“信必可”吸入剂量，最大时每日2次，每次4吸 ，效果仍不理想。

   7个月前感喘息加重伴发热就诊于我院，查血常规：白细胞总数9.91*109/L、中性粒细胞8.85*109/L、嗜酸性粒细胞0.01*109/L、血红蛋白151g/L、血小板350*109/L。CRP 3.62mg/dL，抗核抗体，血管炎抗体均阴性，给予“头孢哌酮舒巴坦+阿奇霉素”抗感染，甲泼尼龙（40mg/日）抗炎，多索茶碱解痉，氨溴索祛痰，以及“布地奈德+复方异丙托溴铵”雾化吸入治疗后，症状有所缓解。复查血常规：白细胞总数7.46*109/L、中性粒细胞3.59*109/L、嗜酸性粒细胞1.05*109/L、嗜酸性粒细胞% 14.1%、血红蛋白133g/L、血小板305*109/L；FeNO 45ppb；肺功能检查：阻塞性通气功能障碍（FEV1占预计值61.1%，FEV1/FVC 67.58%），支气管舒张实验阴性，弥散量降低（DLCO占预计值62.9%），考虑不除外“弥漫性泛细支气管炎”，出院后口服“克拉霉素”抗感染治疗1个月，并规律吸入“舒利迭（50μg/500μg）和思力华”治疗。

   5个月前患者于海南度假时出现喘憋加重，于当地医院就诊查血常规：EO 1.4*109/L，EO% 13.4%；总IgE 709.1 μg/L（正常值＜240μg/L），给予口服“泼尼松30mg/d”治疗7天，症状明显缓解，自述肺功能可以达到“正常”。

   2个月前再次出现上述症状，患者自行服用“泼尼松30mg/d”7天，症状再次缓解。

   20天前无明显诱因喘息症状再次加重，平路行走10米左右喘息明显，咳嗽，咳黄粘痰，无发热，无咯血等不适，曾自行口服中药治疗，效果欠佳。于我院就诊，门诊查血常规：白细胞总数10.99*109/L、中性粒细胞6.34*109/L、嗜酸性粒细胞1.08*109/L、嗜酸性粒细胞% 9.8%、血红蛋白158g/L、血小板292*109/L；FeNO 40ppb；总IgE 170IU/ml（正常值5-161 IU/ml），HRCT（2017-6-13）示“双肺细支气管炎，右肺中叶及左肺上、下叶少许慢性炎症；双侧胸膜轻度增厚粘连”，给予口服“克拉霉素”治疗1周症状未见好转，为进一步治疗入院。自发病以来，精神、饮食、睡眠欠佳，大小便正常，体重未见明显变化。

   既往史：2年前出现“左胸壁带状疱疹”，未遗留神经痛。8个月前行鼻内镜检查诊断为“过敏性鼻炎，副鼻窦炎”。否认高血压病、糖尿病史，否认脑血管疾病史，否认神经精神疾病史，否认肝炎史、结核史、疟疾史，预防接种史不详，无食物或药物过敏史。

   个人史：生于北京市顺义区，无疫区、疫情、疫水接触史，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸毒史，无吸烟、饮酒史，无冶游史。

   婚育史：已婚，育有1子1女，配偶及子女均体健。

   家族史：父母均健在，否认家族性遗传病史及传染病史。

   入院查体：体温36.5℃，脉搏98次／分，呼吸20次／分，血压134／81mmHg

发育正常，营养中等，神志清楚，全身皮肤粘膜无黄染，无皮疹。全身浅表淋巴结无肿大。结膜略苍白、巩膜无黄染，口唇无发绀，气管居中，甲状腺无肿大。双肺可闻及干湿性啰音。心律齐，腹软无压痛，肝脾肋下未触及，Murphy氏征阴性，肠鸣音3-4次/分，双下肢无水肿。

   2017-6-13胸CT影像：

   根据上述临床资料该患者入院诊断如何考虑？

    1、重症/难治性哮喘？

    2、变应性支气管肺曲霉菌病？

    3、嗜酸细胞肉芽肿性血管炎？

    4、弥漫性泛细支气管炎？

    5、闭塞性细支气管炎？

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病历摘要 （第二部分）

      入院后辅助检查

    常规检查：

   ☆ 血气分析（FiO2 0.21）：PH7.43，PCO2 35.2mmHg，PO270mmHg，SaO2 94.6%。

   ☆  血常规+CRP：白细胞总数5.3*109/L、中性粒细胞计数3.48*109/L、嗜酸性粒细胞1.5*109/L、血红蛋白155g/L、血小板275*109/L；C-反应蛋白3mg/L（≤10mg/L）

   ☆  尿常规：白细胞 16.5HPF，细菌395/μL，余未见异常

   ☆  降钙素原0.26ng/ml（

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      从已公布的资料来看，未见典型的哮喘症状，不能诊断为哮喘。而从痰涂片，痰真菌培养，病理检验结果来看，可能是变应性支气管肺曲霉病。
                                                                         江苏省医学会               陈庆堂

CQT2010226

      本例临床资料中提到药品名：信必可，舒利迭，思力华等符合常用名。但有“布地奈德福莫特罗粉剂”的提法，虽然已标明剂量，可以理解是信必可，而从医疗文件的规范来讲，还是加上“吸入”两字，写成“布地奈德福莫特罗粉吸入剂”为好！
       就是因为“粉吸入剂”或称“粉雾剂”的吸入疗法，起到了其他疗法无法替代的作用，起到了治疗某些疾病的关键作用。可是使用不当，也可能会加重病情，甚至致死的。本例可能是机会性感染，是否与吸入剂有关？且听坛主分解！
                                                        江苏省医学会    陈庆堂

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病历摘要 （第三部分）

    最终诊断和治疗

    根据患者的病史、治疗反应和辅助检查，临床考虑“嗜酸细胞肉芽肿性血管炎”。

    嗜酸细胞肉芽肿性血管炎的诊断依据：1、哮喘；2、外周血嗜酸细胞增高（>10%）；3、多发性单神经病变；4. 副鼻窦病变；5.非固定性肺部浸润；6. 活检证实血管外嗜酸性细胞增多。满足4条或以上，即可诊断为嗜酸细胞肉芽肿性血管炎。文献显示，这一诊断标准的敏感性为85%，特异性为99.7%。

    该患者的诊断依据：1、哮喘；2、外周血嗜酸细胞增高（>10%）；3、副鼻窦病变；4、非固定性肺肺浸润；5、肺组织活检病理提示“肺组织内见大量嗜酸性粒细胞浸润”。该患者满足了4条以上的标准，为此，临床诊断“嗜酸细胞肉芽肿性血管炎”。

   治疗：强的松30mg/日，4周后逐渐减量；信必可160/4.5ug，2吸，Bid，噻托嗅铵18ug/次，1吸/日，qd。随诊观察中。

   鉴别诊断：

   1、 重症/难治性哮喘：该患者病史中已经使用了大剂量的ICS联合LABA，联合白三烯调节剂和噻托嗅铵吸入剂治疗，患者自述近一年来规范的哮喘治疗，但是在近一年中反复3次喘憋加重需要全身激素治疗才能缓解，根据以上病史患者符合“重症/难治性哮喘”的定义，对于每一个难以控制的哮喘患者都需要进行鉴别诊断。在排除了依从性和吸入装置错误的前提下，鉴别表现为喘憋的全身疾病和是否存在影响哮喘控制的合并疾病。

   2、变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）：我国ABPA专家共识指出，诊断ABPA须符合以下第1项、第2项和第3   项中的2条：

  第1项.相关疾病：（1）哮喘，特别是难治性哮喘或重症哮喘；（2）其他疾病：支气管扩张症、慢阻肺。

  第2项. 必备条件：（1）烟曲霉sIgE水平升高（>0.35kUA/L）或烟曲霉皮试速发反应阳性；(2)血清TIgE水平升高(>1000IU/mL)：如果满足其他条件，0.5×109/L；使用激素者可正常，以往的数据可作为诊断条件；（2）影像学与ABPA一致的肺部阴影：一过性的包括实变、结节、牙膏征或手套征、游走性阴影等，持久性的包括平行线状影和环状阴影、支气管扩张和胸膜肺纤维化等；（3）血清沉淀素或烟曲霉sIgG抗体阳性。

    其中，烟曲霉皮试阳性和血清抗曲霉特异性IgE增高是诊断ABPA的必要条件。

    该患者有控制不佳的哮喘、外周血嗜酸细胞增高，肺部影像有非固定性渗出影，可见支气管管壁增厚略有扩张的表现，对全身激素治疗敏感，但是没有血清总IgE和抗曲霉特异性IgE的增高，为此，该患者目前不考虑ABPA。

   3、弥漫性泛细支气管炎（DPB）：目前我国尚无自己的诊断标准,主要参考日本的诊断标准，必须项目有：①持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难; ②合并有慢性副鼻窦炎或有既往史; ③胸部X 线可见两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影或胸部CT可见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影。病理表现的主要特点为细支气管全壁炎，管壁增厚，有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润。特征性改变为细支气管和呼吸性细支气管的炎症使得细支气管狭窄、阻塞，肺泡间隔和间质可见泡沫样细胞改变。

    该患者病史中有反复发作的呼吸困难，有鼻炎鼻窦炎，胸部影像的表现不是典型的DPB，肺病理表现为肺组织内见大量嗜酸性粒细胞浸润，支气管管壁未描述异常。为此，该患者目前不考虑DPB。

   4、闭塞性细支气管炎：闭塞性细支气管炎多见于器官移植后的患者，其临床特征为：进行性的呼吸困难、持续数周到数月的干咳、肺功能检查通常提示阻塞性气流受限且不可逆。呼气相胸部 CT 提示“空气储留”或马赛克征，提示有支气管或细支气管阻塞。

   该患者的肺功能表现阻塞性通气功能障碍，舒张试验阴性，但是在病史中曾经在使用全身激素治疗后肺功能达到正常的描述，为此该患者的气道阻塞还是可逆的。该患者的胸部CT表现也不符合“空气储留”或“马赛克征”的表现。且肺病理表现为肺组织内见大量嗜酸性粒细胞浸润，支气管管壁未描述异常。为此该患者不考虑此诊断。

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病历摘要 （第四部分）

   本病例总结

    嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiits，EGPA）是一种表现为高嗜酸性粒细胞性和坏死性肉芽肿性血管炎的系统性疾病,主要累及小动脉，属于抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性系统性血管炎。该疾病最早于1951年由Churg和Strauss发现并报道，曾被称为Churg-Strauss 综合征（Churg-Strauss Syndrome，CSS）或变应性肉芽肿性血管炎（Allergic granulomatosis andangiitis, AGA）。 2012年ChapelHill会议根据其临床及实验室检查特点将之更名为“嗜酸性肉芽肿性多血管炎，EGPA”。

   EGPA发病高峰年龄类似于哮喘，为30～40岁，男女均可患病，其病因不明。与其它血管炎不同，EGPA最早且最易累及呼吸道和肺，几乎所有患者首发表现为喘息样发作和鼻窦炎症状，因此多首诊于呼吸内科，并常被误诊为难治性哮喘。随着病情进展，皮肤、神经、心脏、胃肠道、肾脏等全身各系统均可受累并造成不可逆的器官损害，大部分EGPA患者在此期才得以确诊，给治疗带来困难，且预后不佳。

   EGPA通常发生在有哮喘、变应性鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉的患者。可累及鼻窦、肺部、皮肤、神经系统、心脏、胃肠道、肾脏等部位。EGPA临床表现主要分为两类：ANCA介导血管炎和嗜酸性粒细胞浸润介导的疾病表现。ANCA阳性的EGPA患者以肾脏受累为主，还可出现紫癜、肺泡出血、鼻窦炎等，周围神经病变的发生率较高。而嗜酸性粒细胞浸润介导（或ANCA阴性）的EGPA患者以肺部受累为主，心脏受累如心包炎和心肌病，胸腔积液和发热的发生率更高。

   EGPA的病程分为3期：前驱期、外周血嗜酸性粒细胞升高和组织浸润期、血管炎期。EGPA前驱期除了出现一般性症状如发热、全身不适外，常可出现多种变应性疾病的症状，并以呼吸道表现为主，包括变应性鼻炎、鼻息肉、鼻窦炎和喘息样症状，如喘息、咳嗽、呼吸困难等，此期与单纯支气管哮喘难以鉴别。组织嗜酸性粒细胞浸润期常表现为外周血嗜酸性粒细胞增多及器官浸润（包括肺、心肌、胃肠道等），其中有高达60-70%的患者累及肺脏。血管炎期常表现为严重的喘息，还包括系统性（坏死性）血管炎引起的一系列继发性改变。肺活检病理常发现肺组织以及肺、支气管的小血管内和（或）壁嗜酸性粒细胞浸润，则高度提示EGPA的诊断。

   EGPA的诊断标准：

   临床一旦诊断EGPA，应该评估肺、肾、心脏、胃肠道和/或外周神经受累的情况，从而制定治疗方案。

   关于治疗：

   1、糖皮质激素：激素是治疗EGPA的基础药物。由于其对于未累及肺外器官的EGPA患者具有较好的疗效，因此常被作为EGPA的一线治疗药物。一般情况下，足量糖皮质激素（如1mg/kg/d泼尼松或等剂量的其他类固醇类药物）治疗一个月后，每周减5mg，至减少至半量（如泼尼松25mg）后，依据患者的临床症状、肺功能、影像、外周血Eos、血沉（ESR)、C-反应蛋白（CRP）等指标进行再次评估后，再进行逐步减量。

   2.糖皮质激素联合免疫抑制剂：有严重器官受累表现的患者（如严重心脏、严重外周神经病变、严重的眼部疾病、肺泡出血和/或肾小球肾炎等），应采取糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。标准治疗为“糖皮质激素+免疫抑制剂”（如环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）），治疗周期为6-12个月。糖皮质激素：泼尼松 1~2mg/kg/d，严重者采取冲击治疗，初始治疗可给予甲泼尼龙15mg/kg静脉滴注，连用1~3 天，能迅速改善患者呼吸窘迫、急性肾功能衰竭等，同时炎症标志物可下降至正常范围。

   3.靶向药物：美泊利（Mepolizumab）单抗是IL-5受体拮抗剂，其可有效降低外周血Eos同时显著降低糖皮质激素治疗剂量。利妥昔单抗(Rituximab)是另外一种针对EGPA较为有效的CD20单克隆抗体。对于ANCA阳性、有肾脏受累的患者或难治性病例可以考虑使用利妥昔单抗。奥马珠单抗是重组的人源化抗IgE单克隆抗体，能与血清中的游离IgE特异性结合，剂量依赖性地降低血清游离IgE水平，可减少有喘息和/或鼻窦表现EGPA的糖皮质激素的用药剂量。

fang1066

学习了，临床上此类疾病不少见，尤其是门诊，常激素治疗好转，但易复发。

采莲

很好的病例，在临床上经常见到顽固性哮喘治疗效果不好，血嗜酸粒细胞明显升高，由于检查所限不能进一步的诊断和治疗。学习了。