哮喘与肥胖：机制和临床

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杨翌  姚欣

南京医科大学第一附属医院210029

   肥胖哮喘患者往往哮喘控制不佳，目前认为肥胖在哮喘的发生过程中发挥重要作用，但其关联机制尚未明确。厘清肥胖和哮喘的关系对指导治疗有重要意义。

   1.肥胖与哮喘发生密切相关

   肥胖与哮喘发病正相关，但这种关联在不同性别、种族及年龄群体中并不完全一致。目前研究结果均认为无论是否罹患哮喘，肥胖对呼吸系统均有负面影响。尽管高BMI是哮喘的致病因素这一结论还有待证实，肥胖作为哮喘共病会显著加重哮喘和恶化控制。

   2.肥胖型哮喘是独立临床表型吗？

   根据Severe Asthma Research Program (SARP)研究，高BMI哮喘患者可表现出共同的临床特点：晚发型哮喘、低eNO、嗜酸性细胞减少及过敏减少，患者的症状与其气道炎症程度以及肺功能不相符合，需要使用更多的控制药物及医疗资源。但目前的问题是，究竟肥胖在哮喘前发生还是某种哮喘病人容易发生肥胖？肥胖究竟是哮喘的危险因素，还是哮喘严重程度增加的结果？考虑到各种表型哮喘患者均可变胖、体重对不同表型的哮喘影响不一及相关研究较少等因素，暂不能认为BMI > 30的哮喘患者属于一种新的临床表型——肥胖型哮喘。

   3.肥胖对哮喘控制的影响

   部分研究表明，BMI及其他肥胖指数与哮喘患者病情相关。据Genes-environments andAdmixture in Latino Americans (GALA II)和Study ofAfrican Americans, Asthma, Genes, and Environments (SAGE II)研究，肥胖可使33%的男孩患者哮喘控制不佳，但在女孩中，则受到人种与区域差异影响。拉丁美洲女孩中，肥胖对哮喘控制的影响减弱，而在非洲裔美国患者中，则对哮喘控制毫无影响。总体来说，BMI增加会恶化哮喘控制，但可能会受到种族、发病年龄、性别及哮喘表型等多种因素影响。

   4.潜在机制

   肥胖可通过多种机制恶化哮喘控制。从肺功能来讲，体重上升使腹部脂肪增加，膈肌上抬，肺总容量及补呼气量减少，最终导致肺内部分气道闭合、通气血流灌注比值失调；从气道变化来说，肥胖会导致继发于深呼吸的支气管扩张程度减轻、导致特定表型哮喘患者呼出气中NO降低，同时它也是支气管高反应性的高危因素。

   肥胖也可通过免疫机制影响哮喘控制。肥胖患者气道中嗜酸性细胞减少、中性粒细胞增加，提示肥胖介导的气道炎症以Th-1相关炎症为主。肥胖老鼠模型和人肺泡灌洗液中均可检测到能产生IL-17的固有免疫细胞，提示IL-17也是潜在的炎症因子。肥胖时人体瘦素水平升高，炎症和氧化应激反应都会相应增强。

   肥胖还可通过代谢影响哮喘控制，肥胖患者瘦素增加而脂联素减少。瘦素受体与气道重塑相关，气道中瘦素受体可随哮喘加重而减少。瘦素受体在内脏脂肪中的表达水平与气道高反应性有关，提示肥胖哮喘可能是外周脂肪组织病变所致。瘦素升高还可能增强肺泡巨噬细胞的氧化应激反应。另一方面，脂联素对气道有保护作用，有研究表明女性中高血浆脂联素水平意味着低哮喘风险，但其具体机制仍待进一步研究。

   哮喘和肥胖都是与氧化应激有关的慢性疾病，其在疾病发展过程是否发挥协同作用暂不清楚。L-arginine（左型精氨酸）/ADMA（不对称二甲基精氨酸）低比值和氧化应激都会导致NO代谢失调，这可能是其中关键。有研究表明L-arginine/ADMA比值降低和氧化应激会导致支气管反应下降，即呼出气NO减少、肺功能及哮喘控制更差。

   5.激素抵抗

   研究表明，BMI＞25的哮喘患者经治疗后能够缓解的人数较少。吸入激素的疗效与BMI相关，这可能是由于肥胖使激素介导人体相关细胞表达MKP-1和TNF-α的反应性降低。肥胖介导的激素抵抗也可能依赖于低维生素D水平。BMI越高，维生素D水平越低。早期研究表明，维生素D缺乏与肺功能下降、气道高反应性加重、严重哮喘以及对激素治疗反应低有关。但近期研究并未证明治疗时补充维生素D对肥胖哮喘患者更有效。

   6.合并症

   阻塞型睡眠呼吸困难（OSA）和代谢综合症是肥胖的常见合并症，它们也与哮喘的患病风险以及呼吸症状加重有关。研究表明，OSA与哮喘控制不佳有关，高度提示OSA可能是部分病人肥胖与哮喘病情加重的关联机制。此外，抑郁及代谢综合征均与肥胖哮喘控制不佳相关。

   7.治疗

   减重是目前肥胖哮喘患者唯一有效治疗方法，减重手术在1年内可显著改善ACQ和ACT评分。但有研究表明，减重疗效与不同哮喘表型相关，仅在低水平或正常水平IgE患者中可见气道高反应性改善。另有研究显示基于卡路里的短期饮食干预可显著改善儿童哮喘控制及ACQ评分。最近一项纳入330名肥胖成人未控制哮喘患者的研究表明，减重10%以上有助于ACQ评分改善和临床症状控制，但减重是否能改善糖皮质激素反应性还有待进一步研究。

文献来源：

1.BaffiCW1, Winnica DE1, Holguin F1. Asthma and obesity: mechanisms and clinicalimplications.Asthma Research and Practice. 2015 Jun 4;1:1.eCollection 2015.