如何从咳嗽中区分出来嗜酸粒细胞性支气管炎？

wjh

谢华

沈阳军区总医院 110016

   嗜酸粒细胞性支气管炎(Eosinophilicronchitis，EB ) 是一种以气道嗜酸粒细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，是慢性咳嗽的重要原因。该病源于1989 年，Gibson等描述了一组患者的特征：慢性咳嗽，无痰或晨咳少许黏痰，无呼吸困难、咯血、等症状，肺功能正常，乙酰甲胆碱激发试验阴性，支气管舒张试验阴性，痰中嗜酸粒细胞( Eos) 计数增高，吸入二丙酸倍氯米松 2 周后咳嗽完全消失。这些患者不符合哮喘的诊断，也不符合其它类型呼吸道疾病，因此提出了嗜酸粒细胞性支气管炎（EB ) 的诊断【1】。

   EB患者主要表现为慢性咳嗽。咳嗽多为刺激性干咳，偶尔咳少许黏痰，可在白天或夜间咳嗽。持续时间长短不一，无其他明显的症状和体征。部分患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感，常为咳嗽的诱发因素。患者无喘息、呼吸困难等症状，肺通气功能及呼气峰流速变异率(PEFR)正常，无气道高反应性的证据。

   最近有研究显示，在亚急性咳嗽中，EB也占重要地位。我国学者对116名上呼吸道感染后的亚急性咳嗽患者进行研究，33.6 ％患者痰嗜酸粒细胞增多（中值8.5％，3.0-73.0％），18.5％为NAEB ，14.3％为CVA【2】。

   常用实验室检查：

   (1) 诱导痰嗜酸粒细胞计数：EB的诊断主要依靠诱导痰细胞学检查。通过对不能自然咳痰的患者进行高渗盐水雾化获得。由于慢性咳嗽患者大多数为干咳，因而诱导痰细胞学检查在慢性咳嗽的病因诊断中有着不可替代的作用。

   具体方法如下：3%的高渗盐水超声雾化吸入15～20min，咳痰至培养皿中，向痰液内加入4倍体积的0.1%的二硫苏糖醇(DTT)，涡旋震荡10min，再加入等量的磷酸盐缓冲液(PBS)震荡5min，2000r/min离心10min，上清液分装-70 ℃冻存待检。沉淀用PBS悬浮，用台盼蓝鉴定细胞活力, 大于50% 为合格痰。用血细胞计数板进行细胞总数计数, 再制作细胞涂片，HE 染色光镜下进行细胞学分类。结果显示，EB患者嗜酸粒细胞明显增多，大于2.5%示为有意义。

   (2) 嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）检测：采用荧光酶免疫法测定诱导痰或BALF上清液中的ECP的含量，EB患者ECP含量均有明显增多。

   (3)  X线或肺CT检查：无异常表现。

   (4)  肺功能检查：通气、弥散功能均正常, 且无气道高反应性, 支气管舒张试验阴性, 并且PEF 变异率正常。

   (5) 呼出气一氧化氮（FENO）：EB患者，尤其儿童和非吸烟患者可升高。

   (6)  辣椒素试验：提示咳嗽敏感性增加。

   EB临床表现缺乏特征性，部分表现类似CVA，体格检查无异常发现，诊断主要依靠诱导痰细胞学检查。EB诊断标准如下：

   （1）有慢性咳嗽病史, 抗菌药物治疗无效, 特应性干咳、偶晨咳少量黏痰, 并无其他阳性症状和体征。

   （2）X线胸片或肺CT正常。

   （3）肺通气功能正常，气道高反应性检测阴性，PEF日间变异率正常。

   （4）诱导痰Eos计数>2.5%, 诱导痰中ECP增高。

   （5）除其它EOS增多性疾病。

   （6）支气管扩张剂治疗无效, 糖皮质激素治疗有效。

   临床上许多疾病伴有咳嗽症状, 如慢性支气管炎、反复呼吸道感染、支气管扩张、支气管结核等，药物如血管紧张素转换酶抑制剂也可诱发咳嗽。但EB临床表现主要为亚急性和慢性咳嗽，主要与CVA、感染后咳嗽（PIC）、上气道咳嗽综合征（UACS：upperairway cough syndrome）、胃食管反流诱发的咳嗽（GERC）和变应性咳嗽（AC）鉴别【3】。

   1. CVA：

   主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，慢性咳嗽是CVA患者的主要或唯一症状，夜间咳嗽为其重要特征，症状通常在夜间更为显著，白天检查则可能正常。感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽。气道反应性增高不一定就是CVA，只有经过抗哮喘治疗后咳嗽缓解才能诊断CVA。

   CVA诊断标准：症状：慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；检查：支气管激发试验阳性或或呼气峰流速日间变异率>20％或或支气管舒张试验阳性；治疗反应性：支气管舒张剂治疗有效。

   CVA的本质就是哮喘，CVA的临床管理原则与典型哮喘一致。

   2. PIC：

   也称感冒后咳嗽，当感冒本身急性期症状消失后，咳嗽仍然迁延不愈，患者多表现为：刺激性干咳或咳少量白色黏液痰；通常持续3-8 周；X 线胸片检查无异常。

   PIC是亚急性咳嗽主要原因。发病机制：不明确，与感染本身无直接关系，可能与鼻后滴流、呼吸道粘膜损伤和炎症、气道高反应性、咳嗽敏感性增高等有关。

   PIC的临床特点为刺激性干咳，多呈阵发性，夜间为重；为感冒、冷空气、灰尘环境、刺激性气体、运动、烟雾等诱发或加重；咳嗽存在自限性。对于严重的咳嗽如剧烈干咳或频繁咳嗽，应该给予合适的镇咳治疗。

   PIC的诊断标准：咳嗽3周以上；咳嗽是主要症状；排除外耳鼻喉科疾病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病和胃肠道疾病；胸部X线检查正常；肺功能正常；支气管激发试验阴性；吸入糖皮质激素治疗反应良好。

   2015年中国咳嗽的诊断和治疗指南【3】PIC治疗推荐：短期应用镇咳药、抗组胺药加减充血剂；不使用抗生素；复方甲氧那明有效；孟鲁斯特无效，不建议使用；ICS效果不确切，不建议使用；中药方药治疗可能有好疗效。

   3. UACS：

   由上呼吸道疾病如普通感冒等通过鼻分泌物后流和/或炎症刺激引起的咳嗽统称为UACS。鼻后滴流综合征（Postnasal drip syndrome PNDS)是鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉等部位，直接或间接刺激咳嗽感受器，导致以咳嗽为主要表现的综合征。由于尚无法明确上呼吸道疾病导致的咳嗽是由鼻后滴流、直接刺激或上呼吸道咳嗽受体炎症引起，美国ACCP指南建议在讨论以上呼吸道疾病有关的咳嗽时以“UACS”取代“PNDS”。以UACS的概念替代PNDs，扩大了原有的诊断内涵，更加强调了上气道疾病与慢性咳嗽关系。

   UACS引发咳嗽途径如下：鼻腔或鼻窦部分泌物流入下咽部或喉部，刺激兴奋咳嗽感受器；患者上气道的咳嗽反射比正常人更敏感，增加了刺激的敏感性；咳嗽反射被周围的各种物理或化学刺激物直接兴奋，导致中枢反应增强。

   由于UACS为综合征，无特异性症状存在，需诊断综合考虑以下因素：症状（咳嗽为最常见的主诉，有滴流物入喉的感觉、需要清喉、咽喉痒、鼻充血或鼻涕、常伴声嘶）、体格检查（鼻咽部显示粘液或粘液脓性分泌物或粘膜的鹅卵石样表现）、放射学、经验性治疗的疗效。上述标准中没有一个是敏感或特异性的，在一些患者中，慢性咳嗽可能是UACS唯一的症状，被称为沉默的UACS。UACS常以经验性治疗作为诊断基础。因为鼻后滴流和清喉为大多患者的主诉。当UACS特异性治疗有效时咳嗽才能被定义为UACS。

   目前UACS诊断标准：发作性或持续性咳嗽，以白天咳嗽为主，入睡后较少咳嗽；鼻后滴流和(或)咽喉壁粘液附着感；有鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉或慢性咽喉炎等病史；检查发现咽后壁有黏液附着、鹅卵石样观；经针对性治疗咳嗽缓解。

   4. GERC：

   胃酸或其他胃内容物反流入食管，导致以咳嗽为突出的临床表现，GERC是慢性咳嗽的常见原因，GER合并支气管哮喘和反流性食管炎。

   GERC临床表现：慢性咳嗽，干咳或咳少量白色粘痰，饭后、日间和直立位咳嗽，进食酸性油腻食物加重；典型反流症状为烧心、反酸、暧气、胸闷；喉部症状如发音困难、声嘶、喉痛；咳嗽也可以是GERD的唯一症状。 24h食道pH值监测是诊断GERD最敏感、最特异的方法， 敏感性89%，特异性100%【4】，同步记录胃酸反流与咳嗽事件，能够明确反流与咳嗽的关系。

   GERC诊断标准：慢性咳嗽时间8周以上；食管24小时pH值监测Demeester积分（6项参数）≧14.70，和或SAP（反流与咳嗽症状的相关概率）≧75% ；通过病史和相关检查，排除CVA、EB、AC、R/S等疾病；抗反流治疗有效（治疗时间不少于8周）。

   GERC治疗：饮食和生活习惯的调整；制酸剂（质子泵抑制剂或H2-受体阻断剂）；胃动力药(吗丁啉)；疗程3个月以上；抗反流手术治疗：少数内科治疗失败的严重反流的患者。

   5. AC：

   EB与AC最为相似。Fujimura报道过一种相似的糖皮质激素有效的咳嗽综合征，将其命名为变应性咳嗽【5】。

   AC的临床表现：刺激性干咳，多为阵发性；油烟、灰尘、冷空气、讲话等诱发或加重；常伴有咽喉发痒。

   AC的诊断标准：慢性咳嗽；肺通气功能正常,气道高反应性阴性；具有下列指征之一：①过敏物质接触史； ②变应原皮试阳性；③血清总IgE或特异性IgE水平增高；④咳嗽敏感性增高；排除CVA、EB、PNDs等其它原因引起的慢性咳嗽；抗组胺药物和（或）糖皮质激素治疗有效。

   AC治疗：抗组胺药物；必要时加用吸入或短期（3～7d)口服糖皮质激素。

   EB的长期预后目前尚不清楚。 对EB患者的自然病史研究有限。最早是一项对12名EB患者进行10年的随访研究，发现EB是一种良性和自限性疾病【6】。

   最近我国学者对234例NAEB患者进行10年的随访研究，141例随访1年以上（中位数为4.1年）。多达59.6％的患者在治疗（ICS治疗4周）后有复发。过敏性鼻炎（OR，4.37; 95％CI，1.049-18.203; P = 0.043）和痰EOS增多（OR，9.493; 95％CI，2.381-37.850; P =0.001）是复发的危险因素。141例EB患者发生轻度哮喘8例（5.7％）。在随访期间，未观察到FVC，FEV1和FEV1 / FVC的进行性下降（P> 0.05）【7】。  

               

  

参考文献

1.Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, et al.  Chronic cough: eosinophilic bronchitis withoutasthma. Lancet,1989，1(8651): 1346～1348

2..Lai K, Lin L, Liu B, et al.Eosinophilic airway inflammation iscommon in  subacute cough followingacute upper respiratory tract infection.Respirology,2016，21(4):683-688

3.咳嗽的诊断和治疗指南(2015) .中华结核和呼吸杂志, 2016.39(5):323-340

4.Irwin RS, Curley FJ, French CL. Chronic cough. Thespectrum and frequency of causes,key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy.Am RevRespir Dis,1990，141(3):640-647

5.FujimuraM, Ogawa H, Yasui M, et al.  Eosinophilictracheobronchitis and airway cough hypersensitivity in chronic non-productivecough. Clin Exp Allergy,2000，30(1):41～47

6. Hancox RJ, Leigh R, Kelly MM, et al. Eosinophilic bronchitis.Lancet, 2001，          358(9287):1104

7. Lai K, Liu B, Xu D, et al. Will nonasthmatic eosinophilic bronchitis develop into chronic airway obstruction?: aprospective, observational study.Chest, 2015，148(4):887-894