过敏进程

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刘春涛

四川大学华西医院（四川成都 610041）

    变应性/过敏性疾病是与变应原暴露有关、以IgE介导的免疫反应为基础的一大类疾病，几乎累及人体各个系统，种类繁多，临床表型各异。其发病率随着全球工业化进程和生活方式的改变逐年上升，据统计哮喘发病率在不同国家和地区为1%～18% ，在全球至少影响3亿人群，据估计2025年将增加到4亿；过敏性鼻炎影响10%～20%的人群，全球至少有5亿过敏性鼻炎患者。特应性皮炎影响10%～20%的儿童和1%～3%的成人。食物过敏症在婴幼儿的发病率为6% ，成年人为3%～4%。而在一般人群中，变应原致敏的发生率（SPT阳性或存在抗原特异性IgE）在 16% ～57%之间。毫不夸张地说，过敏性疾病已经成为影响人类生命健康和生活质量的重大疾病，深入探索和正确理解各种过敏性疾病在生命的不同阶段的相互关系和演进规律，对于预防和治疗此类疾病具有重要的意义。

   变应性（Allergy）和特应质（atopy）是彼此关联但不完全相同的概念。变应性疾病和特应质的关系非常复杂，不是每一个特应质个体会表现出变应性疾病，也不是每一个有变应性疾病临床表现的患者有特应质（可以检测到对一系列环境过敏原的特异性IgE）。而过敏进程（Allergic March）指变应性疾病的自然演进，其特征为IgE介导的免疫反应及其临床表现出现于生命早期，持续数年到数十年，随着年龄增加而自发缓解。然而，从偶发症状到轻度症状再到慢性过敏性疾病，这一漫长的过程并没有得到足够的重视和及时的干预，其相互关系也没有完全阐明。多项流行病学调查证实特应性疾病的自然病程肇始于生命早期，其中头十年尤其特殊，这一期间过敏性疾病的发生率显著高于其他时期，但临床上常常低估了出生后头十年特应质发展的可变性和异质性。

    下图演示一组典型的过敏性疾病（食物过敏、特应性皮炎或湿疹、变应性鼻炎和哮喘）在出生后0~7岁期间的变化趋势。

图1 儿童过敏性疾病的进程

         一、过敏性疾病的自然进程

       通常出生时不会有任何过敏性疾病的症状，在脐带血当中检测不到任何针对食物或吸入性变应原的抗体。针对食物蛋白的第一种IgE反应可能在出生后第一周到数月出现。不管是人工喂养还是母乳喂养，全世界最常见的引起过敏的蛋白质均为鸡蛋和牛奶。婴儿期的这种IgE抗体反应是特应性反应的标志，是随后出现对其他食物（花生、坚果）或吸入性变应原过敏的预测因子。对环境抗原的致敏需要更长时间，通常在学龄前或学龄早期出现。对室内抗原过敏的年发生率取决于居室内抗原暴露的数量。
   

       哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎常常被称为变应性三联征（allergic triad），在儿童期有相同的起源。数个纵向研究显示，在儿童特应质临床表现呈现一种特征性的序贯进程，主要表现在婴儿的特应性皮炎和食物过敏症在儿童期发展为哮喘和过敏性鼻炎，这是典型的“过敏进程（atopic march）”。

     1、特应性皮炎（AD）：对大多数特应质个体而言，特应性皮炎是最常见的临床表现，在出生后数月内发病率最高。特应性皮炎有显著的性别差异，出生后男孩的发病率高，而女孩更容易持续到成人期。如同湿疹，出生后早期AD与食物过敏有关。AD患儿有发展为哮喘/变应性鼻炎的倾向，多个队列研究显示，大约30%的特应性皮炎患儿会发展为哮喘，约66%会发展为过敏性鼻炎。2006年的一项研究发现，205例AD儿童中，34.1%的儿童发展为哮喘，57.6%的儿童发展为鼻-结膜炎，轻度、中度、中度AD发展为哮喘的OR分别为1.0、2.588和4.770特应性皮炎的严重程度是哮喘发病的预测因素[1]。一项在2270例特应性皮炎儿童当中进行的横断面研究显示，AD患者合并湿疹的占28.7%，合并湿疹+哮喘或过敏性鼻炎的占33.3%，合并湿疹、鼻炎和哮喘的占38.0%。

    2、鼻炎-结膜炎  绝大多数哮喘患者（～80%) 合并鼻炎，而过敏性鼻炎患者有19%～38% 合并哮喘。特别值得注意的是，哮喘和过敏性鼻炎的流行病学、临床表现和病理生理学改变联系密切，治疗也有共性，因此提出“一个气道一种疾病”的概念。然而，仍有一个问题至今没有答案：哮喘是否和其他过敏性疾病是同一个疾病谱的一部分，只是特应性症状累计了不同的器官？亦或是属于不同的疾病体，具有其特殊的病因？

       儿童在出生后头两年很少发生季节性变应性鼻-结膜炎。儿童可在出现临床表现前数年产生特异性IgE抗体。小婴儿对豚草或桦树花粉致敏提示随后数年发生鼻炎的风险增加（OR= 11～13）。在欧洲出生后头十年季节性鼻-结膜炎的发生率约为15%。大多数鼻炎患者合并下气道疾病（季节性哮喘）、特应性皮炎和花粉相关过敏症。数个研究表明，儿童时期的过敏性鼻炎是哮喘发生的危险因素，其哮喘发生风险增加3倍；儿童时期过敏性鼻炎分别在青春前期、青春期和成人时期使哮喘发生风险增加7倍、4倍、2倍；儿童时期过敏性鼻炎增加哮喘新发风险，以及哮喘从儿童时期持续到中年的可能；季节性鼻-结膜炎患儿发展为哮喘的风险高于其他过敏性疾病。因此，儿童变应性鼻炎能预测哮喘发生[2]。

    3、食物过敏症  食物过敏症主要发生于生命早期，3岁以后发生率逐渐降低[3]。无论是儿童还是成人，食物过敏症均是重症哮喘的危险因素。一项病例对照研究纳入1～16岁需要机械通气治疗的重度哮喘急性发作26例，发现在诸多以危险因素当中，食物过敏症的OR高达8.58，提示食物过敏是发生致死性哮喘的独立危险因素[4]。

    4、儿童喘息性疾病与哮喘  在小婴儿即可发现哮喘样喘息（Asthmatic wheeze）。这种早发喘息大多数转为一过性症状，少数可持续到学龄前和青春期。早发喘息并不一定和抗原特异性致敏有关，而可能和病毒（RSV、鼻病毒）感染有关。在学龄前持续性喘息则与室内过敏原如尘螨和猫狗的早期致敏有关。

    5、哮喘预测指数（API）  鉴于儿童期过敏性疾病与成人哮喘有密切联系，有专家提出尚未哮喘预测指数，包括：主要危险因素；（1）父母哮喘病史；（2）已确诊的湿疹；（3）至少对一种吸入性变应原阳性。次要危险因素：（1）嗜酸性粒细胞增多≥4%；（2）与感冒无关的喘息；（3）对牛奶、鸡蛋、坚果等食物过敏。有1项主要指标或者2项次要指标阳性，预示哮喘的风险较高[5]。

     二、发病机制

       变应性疾病之间相互关联，缘于这些疾病具有共同的遗传学和病理生理学基础，如IgE介导的免疫反应、嗜酸性粒细胞性炎症。出生以后机体受到环境因素特别是微生物的反复刺激，免疫系统逐渐成熟，从Th2优势应答模式转化为Th1优势应答模式，当外界刺激不充分、不完全，则免疫系统停留在相对幼稚的Th2模式，此即所谓过敏性疾病的“卫生假说“。由此可见，对过敏性疾病而言，遗传因素固然重要，而环境因素在免疫系统或肺发育的关键时期与基因的相互作用或修饰作用也扮演了重要的角色。流行病学调查发现环境暴露和随后的哮喘及其他过敏性疾病的风险之间有密切联系。对过敏性疾病风险的修饰因素包括遗传、种族/人种、性别、主动和被动吸烟、接触农场牲畜、饲养猫狗、家庭大小和出生先后、婴儿期日托、呼吸道病毒感染、微生物感染、疫苗接种、抗生素和消毒剂使用、分娩方式、母乳喂养、食谱和营养品、空气污染、肥胖、过敏原接触、职业暴露。已明确，吸烟是下呼吸道疾病（喘息性支气管炎和肺炎）的危险因素。出生后和哺乳期被动吸烟是儿童哮喘的强烈危险因素。母亲在妊娠期和哺乳期吸烟，儿童对食物蛋白（鸡蛋、牛奶）的过敏显著增加。影响过敏进程的其他生活方式：肥胖，食谱如添加脂肪酸和维生素（特别是VitD）。一项研究表明，出生头3年内累积过敏原暴露与变应性致敏相关，3岁时的致敏与复发喘息相关。相反的，出生第一年内暴露于蟑螂、老鼠、猫等过敏原与复发喘息呈负相关（OR比值比分别为0.60, 0.65, 0.75，P≤0.01)。出生第一年屋内灰尘中不同的细菌浓度，尤其是厚壁菌及细菌的浓度降低，与特异质和过敏性喘息有关。出生后头一年暴露于高浓度过敏原与细菌在没有特异质或喘息的儿童最为常见。该研究指出，市中心居住的儿童，出生后第一年内暴露于高浓度的特异性过敏原与细菌，以后出现复发喘息及过敏原致敏的可能性最低[6]。

图2 基因与环境的相互作用示意图

       三、干预措施

       对儿童期过敏性疾病进行早期干预，有助于免疫系统的正常发育，有可能阻断过敏进程，预防新的过敏性疾病或防止其慢性化。预防措施包括三个层面：

        初级预防：针对没有异常过敏反应的健康儿童，防止其发展为变应性疾病/异常过敏免疫反应（针对一般人群）。
   

         次级预防：对已经有临床症状和异常过敏性免疫反应的儿童，预防其发生新的特应性疾病/新的异常免疫反应（针对特应性皮炎或对鸡蛋牛奶过敏的婴儿）。

        三级预防：对已经发生过敏性疾病的患者，预防其疾病进展和急性加重。

          优化早期免疫系统发育的其他措施还包括：（1）食物中补充乳酸菌或者抗氧化剂；（2）减少暴露于室内变应原（尘螨和其他）；（3）减少进食过敏性食物（牛奶、大豆、鸡蛋、坚果、海鲜等）。

        对儿童哮喘，在发病早期即采用吸入性糖皮质激素进行治疗，能够防止疾病的持续化和严重化，甚至在部分儿童达到治愈，这也为START等多个临床研究所证实。

       综上，过敏进程是从婴幼儿开始发生的一系列过敏性疾病，儿童期的食物过敏、特应性皮炎、变应性鼻炎会显著增加哮喘发病的风险，这些疾病的严重程度可预测哮喘发病与进展，而早期干预可能有助于预防特应质儿童发生过敏性疾病。


参考文献

1.H Yuksel,G Dinc,A,Sakar,et al.Prevalence and comorbidity of allergic eczema,rhntis and asthma in a city in west turkey.J Am Acad Dermatol 2006;55:765-71

2.Burgess JA, Lowe AJ, Matheson MC, et al. Does eczema lead to asthma? J Asthma 2009;46:429–436

3.Aceves S, Bock SA, James J, Jones S, Lang D, et al .: Food allergy: a practice parameter ... update-2014. J Allergy Clin Immunol 2014, 134 : 1016-25

4.Robert A Wood.Food allergy in children: Prevalence, natural history, and monitoring for resolution,J Allergy Clin Immunol 2003;112:168-74

5.Guilbert,Robert F Lemanske.Wheezing phenotypes and prediction of asthma in young children.J Allergy Clin Immunol 2004;114:1282-7.
6.Lynch SV, Wood RA, Boushey H, et al. Effects of early-life exposure to allergens and bacteria on recurrent wheeze and atopy in urban children. J Allergy Clin Immunol 2014;134:593–601.